המחקר של Stanford Medicine על לימפומה של הודג'קין משתמש ב-DNA של הגידול במחזור כדי לחזות את תוצאות הטיפול ומזהה שתי קבוצות סרטן גנטיות, המבטיח טיפול מותאם אישית.
גידול במחזור DNA מנבא הישנות ומפצל את המחלה לשתי תת-קבוצות במחקר על לימפומה הודג'קין בראשות סטנפורד. יעדי תרופה חדשים או שינויים בטיפולים עשויים להפחית את הרעילות.
מחקר בינלאומי בהובלת סטנפורד רפואה של מאות דגימות מחולים עם לימפומה מסוג הודג'קין הראה שרמות ה-DNA של הגידול שמסתובבים בדמם יכולים לזהות מי מגיב היטב לטיפול ואחרים שצפויים לחוות הישנות מחלה – מה שעלול לאפשר לחלק מטופלים שצפויים להם תוצאות חיוביות מוותרים על טיפול ממושך.
למרבה ההפתעה, המחקר חשף גם כי לימפומה מסוג הודג'קין, סרטן בלוטות הלימפה, ניתן לחלק לשתי קבוצות, שלכל אחת יש שינויים גנטיים מובהקים ותחזית שונה במקצת. שינויים אלה מרמזים על חולשות במנגנוני הגדילה של הסרטן שיכולות להיות ממוקדות על ידי טיפולים חדשים ופחות רעילים.
אתגרים בגנטיקה של סרטן
הרעיון של הקמת פרופילים מולקולריים של גידולים אינו חדש. אבל בניגוד לסוגי סרטן אחרים, לימפומה של הודג'קין התנגדה לסוגים אלה של ניתוחים. הסיבה לכך היא שתאי לימפומה של הודג'קין הם נדירים יחסית – אפילו בתוך גידול גדול.
"גישה זו מציעה את ההסתכלות המשמעותית הראשונה שלנו על הגנטיקה של לימפומה קלאסית של הודג'קין", אמר פרופסור לרפואה Ash Alizadeh, MD, PhD. "בהשוואה לסוגי סרטן אחרים, מציאת תאי סרטן לימפומה מסוג הודג'קין או DNA סרטני למחקר זה כמו חיפוש אחר מחט בערימת שחת. למטופל יכול להיות גידול בגודל כדורגל בחזה, אך רק כ-1% מהתאים במסה הם תאים סרטניים, כשהיתר מייצג תגובה דלקתית לגידול. זה הקשה מאוד למצוא את הרובים המעשנים שמניעים את המחלה".
"בהשוואה לסוגי סרטן אחרים, מציאת תאי סרטן לימפומה מסוג הודג'קין או DNA סרטני למחקר זה כמו חיפוש אחר מחט בערימת שחת", אמר אש עליזאדה. קרדיט: מארק טושמן
נקודות מבט היסטוריות והתקדמות
עליזאדה, שהיא הפרופסור למשפחת מוג'דאם, ומקסימיליאן דיהן, MD, PhD, פרופסור לאונקולוגיה קרינה, והפרופסור ג'ק, לולו וסם ווילסון, הם המחברים הבכירים של המחקר, שפורסם ב- טֶבַע. חוקר פוסט-דוקטורט לשעבר סטפן אליג, MD; מורה לרפואה מוחמד שחרוק אספהאני, דוקטור; והסטודנטית לתואר שני אנדריאה גארופלו הם הכותבים הראשיים, וכך גם הסטודנט לתואר שני מייקל יו לי בסרטן קולומביה הבריטית.
כ-8,500 אנשים מאובחנים עם לימפומה מסוג הודג'קין מדי שנה בארצות הברית. המחלה פוגעת בעיקר באנשים בין הגילאים 15 עד 35, ובאנשים מעל גיל 55.
PhasED-Seq: A New Diagnostic Frontier
לפני קצת יותר מ-60 שנה, הרדיולוג של סטנפורד הנרי קפלן, MD, היה חלוץ בשימוש בקרינה ממוקדת לטיפול בלימפומה של הודג'קין. הטיפול החדש, שנמסר על ידי מאיץ ליניארי עתיר אנרגיה קפלן שפותח בשנות ה-50 לשימוש רפואי, היה הצעד הראשון במאמץ מונע על ידי סטנפורד להפוך את הסרטן הקטלני של בלוטות הלימפה לסרטן שכיום ניתן לריפוי גבוה. זמן קצר לאחר מכן, הצטרף לקפלן האונקולוג הרפואי שאול רוזנברג, ד"ר, והשניים מצאו דרכים לשלב טיפולי הקרנות עם משטרי כימותרפיה, כולל אחד שמכונה בפשטות סטנפורד 5 (ששמו היה החמישי בסדרה של רעילים פחות בהדרגה טיפולים).
עם זאת, במהלך העשורים שלאחר מכן, השינויים הגנטיים הגורמים לסרטן נותרו מסתוריים. הסיבה לכך היא, שלא כמו סוגי סרטן רבים אחרים, גידולי לימפומה של הודג'קין מורכבים בעיקר מתאי חיסון שחדרו לסרטן, מה שמקשה על בידוד התאים החולים לצורך מחקר. כיום, החולים מטופלים בכימותרפיה, הקרנות או שילוב של שניהם; כ-89% מהחולים שורדים חמש שנים או יותר לאחר האבחנה הראשונית שלהם.
Alizadeh, Diehn ועמיתיהם השתמשו בטכניקת ריצוף DNA אופטימלית בשם PhasED-Seq, או רצף העשרה וזיהוי של וריאציות שלביות, הם פיתחו ב-Stanford Medicine בשנת 2021 כדי למצוא פיסות DNA נדירות ונעלמות בזרם הדם של מטופל כדי לזהות שינויים גנטיים המניעים את הצמיחה של לימפומה הודג'קין.
PhasED-Seq מתבססת על טכניקה הנקראת CAPP-Seq, או סרטן פרופיל אישי על ידי רצף עמוק, שפותחה בשנת 2014 על ידי Alizadeh ודיהן כדי להעריך את רמות סרטן הריאות והתגובה לטיפול. אבל PhasED-Seq הרבה יותר רגיש.
"CAPP-Seq יכול לזהות רק רצף DNA סרטני אחד ב-10,000 רצפי DNA שאינם סרטניים", אמר דיהן. "אבל PhasED-Seq יכול לזהות פחות מרצף DNA סרטני אחד במיליון רצפי DNA שאינם סרטניים."
חידושים באסטרטגיות טיפול ואסטרטגיות פרוגנוסטיות
המטרה שלהם הייתה ללמוד יותר על מה שמניע את הסרטן וכיצד להפוך טיפולים מוצלחים לקלים עוד יותר עבור החולים.
"בדרך כלל אנחנו יכולים לרפא את רוב החולים באמצעות קו טיפול אחד", אמר עליזאדה. "אבל אנחנו תמיד מנסים למצוא תרופות כימותרפיות רעילות פחות, עדינות יותר למח העצם, לריאות ולאיברים אחרים, ודרכים להתמקד בצורה מדויקת יותר בטיפול בקרינה. ומיעוט קטן מהמטופלים חווה הישנות שיכולה להיות מאתגרת לטיפול בהצלחה".
החוקרים השתמשו ב-CAPP-Seq ו-PhasED-Seq כדי לנתח דגימות דם מ-366 אנשים שטופלו בלימפומה של הודג'קין בשלושה מרכזים רפואיים כולל סטנפורד רפואה. הטכניקה הייתה רגישה להפליא.
"למרבה ההפתעה, זיהינו יותר DNA סרטני בדם מאשר ברקמת הסרטן עצמה", אמר עליזאדה. "נדמה היה שקשה להאמין בזה עד שניתחנו מספיק דגימות כדי להראות שזה ניתן לשחזור."
סיווג גנטי והשלכותיו
החוקרים השתמשו למידת מכונה טכניקות לסווג את הסוגים השונים של שינויים גנטיים הקיימים בתאי הסרטן. הם מצאו שניתן להפריד את החולים לשתי קבוצות: אחת שיש לה בעיקר מוטציות במספר גנים הקשורים לסרטן המעורבים בהישרדות תאית, צמיחה ודלקת, ואחרת עם סוג של שינוי גנטי הנקרא שינויים במספר העתקים המשפיעים על חלקים גדולים יותר של הגנום. , חיתוך או ביטול של אזורים של DNA המשפיעים על צמיחת תאים וסרטן.
"התאמנו שיטה מעיבוד שפה טבעית כדי למצוא את שני תת-הסוגים הללו של הודג'קין, ולאחר מכן השתמשנו במגוון שיטות כדי לזהות מאפיינים ביולוגיים וקליניים מרכזיים וכדי לאשר שתתי-הסוגים נראים גם בקבוצות אחרות של חולים", אמר אספהאני.
הקבוצה הראשונה, המהווה כחצי עד שני שליש מהחולים, מתרחשת בעיקר בחולים צעירים יותר ובעלת תוצאה חיובית יותר באופן יחסי. כ-85-90% מהאנשים הללו שורדים שלוש שנים ללא הישנות המחלה. השני, המהווה כחצי עד שליש מהכלל, מתרחש הן בקרב מטופלים צעירים והן בקרב מבוגרים יותר ויש לו תוצאה פחות טובה, אם כי עדיין טובה. כ-75% מהאנשים הללו חיים לפחות שלוש שנים ללא הישנות.
עידן חדש בטיפול בסרטן
באופן קריטי, תת-קבוצה של שתי הקבוצות הכילה מוטציה ייחודית בגן לקולטן לחלבוני איתות תאיים הנקראים אינטרלוקין 4 ואינטרלויקין 13.
"גילינו מחלקה חדשה של מוטציות בגן קולטן אינטרלוקין 4 המשפרות מסלול מפתח אופייני ללימפומה של הודג'קין", אמר אליג. "מוטציות אלו עשויות להעיד על פגיעויות ייחודיות של הגידול שניתן לנצל באופן טיפולי".
החוקרים גם הראו כי מטופלים שלא היה להם DNA של גידול במחזור הדם שניתן לזהות בדמם זמן קצר לאחר התחלת הטיפול היו בסבירות נמוכה בהרבה ללקות במחלה חוזרת מאלה שיש להם אפילו כמויות קטנות של שאריות DNA של סרטן במחזור באותו נקודת זמן – הבחנה שהייתה לחוקרים. קיוו לראות, אבל לא היו בטוחים לגבי היכולת לזהות אפילו עם PhasED-Seq.
"הופתעתי מכך שנוכל לחזות אילו חולים יחזרו", אמר דיהן. "אפילו בניסוי האולטרה-רגיש שלנו היה סיכוי משמעותי שהאות מה-DNA הסרטני עלול להפוך לבלתי ניתן לזיהוי לאחר הטיפול, אפילו בחולים שבסופו של דבר חזרו על עצמם. אבל זה לא קרה."
לחוקרים המבקשים להבין יותר על הביולוגיה של לימפומה של הודג'קין יש מטרה מרכזית אחת: שיפור הטיפול בחולים.
"מספר האנשים שחווים הישנות הוא קטן, אבל, כמו הנרי קפלן וסול רוזנברג, אנחנו רוצים להציל כל אחד מהם", אמר דיהן. "הם היו נדהמים ומרוצים מהממצאים האלה, שמתבססים על עבודתם החשובה מלפני עשרות שנים. אנו מצפים לעידן בו נוכל לרפא כל חולה ללא רעילות".
חוקרים ממחלת הסרטן בקולומביה הבריטית, בית החולים האוניברסיטאי פרנסואה מיטרנד, בית החולים לחקר הילדים סנט ג'וד, המכון האונקולוגי של דרום שוויץ, KU Leuven, אוניברסיטת שטרסבורג, אוניברסיטת אמורי, המרכז לחקר הסרטן פרד האצ'ינסון, הוספיס סיבילס דה ליון, ו האוניברסיטה הקתולית דה לובן תרמה לעבודה.
עבודה זו נתמכה על ידי ה המכונים הלאומיים לבריאות (מעניקה R01CA257655, R01CA233975 ו-R03CA21765), משרד ההגנה, קרן וירג'יניה ו-DK לודוויג לחקר הסרטן, מתנה ממשפחת האנה ומייקל מרפי, המכון לסרטן סטנפורד, הקרן לחקר הסרטן דיימון רוניון, אגודה אמריקאית להמטולוגיה פרס המלומד, קרן V לחקר הסרטן, הקרן לחקר הסרטן הקיבוצית של אמרסון, פרס סטינהארט/ריד, קרן המלומדים של פקולטה CRK, הקרן לחקר סרטן הריאות וה-SDW/DT, קרנות משפחת שנהאן, מכון המחקר טרי פוקס , המכונים הקנדיים לחקר הבריאות, מלגת מחקר של Elizabeth C. Watters וארגון הצדקה האמריקאי Syrian Lebanese Associated.
Diehn, Alizadeh, Alig ו-Esfahani הגישו פטנטים הקשורים לסמנים ביולוגיים של סרטן. לדיהן יש מספר פטנטים שהונפקו וממתינים ברישיון ל-Foresight Diagnostics ול-Roche. יש לו זכויות ב-CiberMed, Inc.; אבחון פורסייט; ו-Gritstone Bio. ל-Alizadeh יש מספר פטנטים מונפקים וממתינים ברישיון ל-Foresight Diagnostics, CiberMed Inc. ול-Idiotype Vaccines. יש לו זכויות ב-CiberMed, Inc.; אבחון פורסייט; FortySeven Inc.; ו-CARGO Therapeutics.
