מדוע דלקת מוח סוסים מערבית נעלמה? מדעני הרווארד חושפים תעלומה ויראלית

גורלו של נגיף מוטציה מספק תובנות חיוניות להתכונן למגפות.

במהלך המאה האחרונה, יתוש קטלני בעבר נגיף עבר שינויים אבולוציוניים שהפכו אותו ללא מזיק לבני אדם. מחקרים עדכניים הוכיחו ששינויים אלה במיקוד של הנגיף לתאי אנוש מתואמים עם ירידה במחלות ובמקרי מוות קשורים. תובנות אלו מספקות שיעורים חשובים בווירולוגיה, ועשויות לשפר את המוכנות להתפרצויות ויראליות עתידיות.

סיפור עלייתה ונפילתה של דלקת המוח המערבית של סוסים כמחלה קטלנית מציע שיעורים חיוניים על האופן שבו פתוגן יכול להרוויח או לאבד את יכולתו לקפוץ מבעלי חיים לבני אדם.

הסיפור הזה נלכד במחקר שפורסם לאחרונה מבית הספר לרפואה של הרווארד, המזהה את המנגנונים שבו השתמש נגיף המוח הסוס המערבי כדי להדביק בני אדם ומתאים את השינויים ביכולת זו לאורך זמן לירידה במחלות ובמקרי מוות שנגרמו על ידי הפתוגן.

תוצאות המחקר, שפורסמו ב-24 ביולי ב טֶבַעמציעים שיעורים חשובים למומחי בריאות הציבור המעוניינים להתכונן להתפרצויות עתידיות, אמרו החוקרים.

העבודה קיבלה תפניות בלתי צפויות רבות, אמרו החוקרים. הממצאים קוראים תיגר על כמה מההנחות הבסיסיות שעליהן הסתמכו מדענים בניסיונותיהם להבין כיצד וירוסים מתקשרים עם תאים אנושיים ומה גורם להתפרצויות לגאות וזרימה, כמו התפיסה שכל וירוס נתון מכוון לקולטן מארח אחד כדי להיכנס ולהדביק. תאים.

"זה היה סיפור בלשי מדעי אמיתי", אמר מחבר המחקר הבכיר ג'ונתן אברהם, פרופסור חבר למיקרוביולוגיה במכון בלווטניק בבית הספר לרפואה של הרווארד. "הנגיף כל הזמן הפתיע אותנו ולימד אותנו כמה שיעורים חשובים על איך ללמוד וירוסים."

החוקרים זיהו את החלבונים הספציפיים המובעים על תאי מארח שבהם השתמשו זנים שונים של הנגיף כדי להדביק מגוון של בעלי חיים, כולל סוסים, בני אדם וציפורים במהלך המאה האחרונה. הממצאים שלהם קשרו את ההבדלים ביכולתו של הנגיף לחלות בני אדם וסוסים לשינויים בגנום הנגיפי שהותירו את הנגיף ללא יכולת למקד חלבונים שנמצאו בבני אדם וסוסים, תוך השארת יכולתו של הנגיף להדביק עופות וזוחלים המשמשים מאגרים עבור נגיף.

הגיוון והשונות המפתיעים ביכולתו של הנגיף להדביק תאי מארח מדגישים את החשיבות של חקר וירוסים באופן נרחב על פני זמן, מרחב ומארח מִין כדי לעקוב אחר התפרצויות פוטנציאליות ולנטר וירוסים שצצים ומתעוררים מחדש.

וירוס משתנה

הגיבור בסיפור הוא וירוס המוח המערבי של סוסים (WEEV), בן למשפחה ויראלית המכונה אלפא-וירוס.

מפתח אחד להבנת האופן שבו וירוס מקיים אינטראקציה עם מארח הוא זיהוי הנתיב המדויק שנדרש כדי להיכנס לתאים ולגרום לזיהום.

WEEV ואחרים ממשפחת האלפא-וירוס מצמידים בדרך כלל חלבון ספייק לחלבון תואם – הקולטן – על פני תא מארח. לאחר חיבור לקולטן המארח, הנגיף חודר לתא. ברגע שנכנס לתא, הנגיף חוטף את ארממנטריום התאים כדי לאפשר שכפול, התפשטות והישרדות שלו.

החוקרים יצרו העתקים לא מזיקים של זנים ויראליים שונים שנאספו מזמנים ומקומות שונים ובדקו את יכולתם להדביק תאים מארח במנות מעבדה. הם גם בדקו חלק מהזנים בעכברים.

ידוע שכמה זנים קטלניים של WEEV גורמים לדלקת מוחית חמורה הן בסוסים והן בבני אדם. כמה שנים נהרגו אלפי סוסים ומאות בני אדם חלו. שיעורי התמותה של אנשים היו גבוהים כמו 15 אחוזים בצפון אמריקה בתחילת העשורים האמצעיים של המאה ה-20.

קבוצתו של אברהם גילתה שחלק מהזנים המוקדמים הללו יכולים להדביק את חלבוני הספייק שלהם למספר סוגים שונים של קולטנים כדי להיכנס לתאי בעלי חיים. זה היה ממצא בלתי צפוי מכיוון שהדוגמה הרווחת בווירולוגיה עד כה הייתה שווירוסים תוקפים בדרך כלל על ידי מיקוד רק לסוג אחד של קולטן תא מארח.

הצוות ראה שהזנים שמסתובבים במהלך השנים של התפרצויות תכופות יכולים להשתמש במספר קולטנים שמתבטאים על תאי מוח של בני אדם וסוסים, כולל חלבונים הידועים כ-PCDH10 ו-VLDLR.

למרות שהנגיף עדיין מסתובב בין ציפורים, יתושים ובעלי חיים אחרים, ההתפרצות האחרונה בארצות הברית בבני אדם הייתה ב-1987, על פי המרכז לבקרת מחלות ומניעתן. מאז, זוהו רק חמישה מקרים בארצות הברית.

לעומת זאת, כאשר החוקרים בדקו זנים מבודדים לאחרונה שהתאוששו מיתושים בקליפורניה ב-2005, הם גילו שחלבון הספייק הנגיפי לא הצליח לזהות את הקולטנים האנושיים, אך עדיין יכול לקיים אינטראקציה עם חלבונים דומים שנמצאו בציפורים.

בהתבסס על הממצאים הללו, החוקרים משערים שהנגיף התפתח, אולי בגלל שניתן לחסן סוסים ואינם נפוצים עוד בתעשיות החקלאות או התחבורה כדי לשמש כמגברים יעילים לנגיף. לחלופין, מציינים החוקרים, ייתכן שהנגיף התפתח באמצעות סחיפה אנטיגני פשוטה, תהליך שבאמצעותו מוטציות אקראיות גורמות לסדרה של שינויים קטנים בגנום הנגיפי, שעם הזמן עלולים לשנות את האופן שבו וירוס מקיים אינטראקציה עם המארח שלו. לא משנה מה הסיבה, אמרו החוקרים, שינויים עדינים בצורת חלבוני הספייק הנגיפים שינו את הקולטנים התאיים שאליהם יכול הנגיף להתחבר.

השינוי הזה בקולטני המארח הניתנים למיקוד הוא ככל הנראה הסיבה המרכזית לכך שהנגיף "שקע" בתור פתוגן אנושי בצפון אמריקה, אמר צוות המחקר. ההערכה החדשה הזו של המורכבות הדינמית של קולטנים ויראליים היא כלי חיוני להבנת האופן שבו הנגיף הזה או אחרים כמוהו עלולים יום אחד להופיע מחדש, אמרו המדענים.

"אנחנו צריכים להבין מה קורה לוירוסים כשהם צוללים, כדי להתכונן טוב יותר למועד שבו הם צצים מחדש", אמר הסופר הראשון Wanyu Li, דוקטורנט בבית הספר לאמנויות ומדעים בהרווארד קנת סי. גריפין בתוכנית הוירולוגיה חטיבת הרווארד למדעי הרפואה ב-HMS.

לדוגמה, הידיעה האם גרסאות מסוכנות של הפתוגן נמשכות באוכלוסיות מבודדות של חרקים, או אם הנגיף השיג את היכולת להדביק בעלי חיים אחרים, יכולה לספק סימני אזהרה מוקדמים חשובים להתעוררות פוטנציאלית של מחלות שלדעתם נעלמו.

התנהגות מורכבת של וירוס

באמצעות הניסויים שלהם, החוקרים גילו שזני WEEV ישנים מסוימים התנהגו בצורה שונה מהצפוי.

הצוות השתמש בנגיף המוח המזרחי של סוסים – בן דוד קטלני יותר של WEEV – כביקורת בחלק מהניסויים. בבדיקה אחת, הצוות מצא שזן ישן של WEEV יכול להשתמש באותו קולטן כמו הנגיף המזרחי, וזה משהו שזני WEEV חדשים יותר לא יכולים לעשות. הם גם מצאו זנים שונים של WEEV שהשתמשו בקולטנים שונים. זנים מסוימים יכולים להיצמד לגרסאות עופות של חלבון הקולטן, אך לא לאלו המתבטאות בתאי אדם או סוסים.

הממצאים משמשים תזכורת חשובה לכך שהווירוסים הם חלק ממערכת דינמית ושהווירוסים עצמם הם דינמיים, עם הבדלים עדינים אך משמעותיים על פני זמן וגיאוגרפיה – רעיון שהודגש בעוצמה על ידי שינוי הצורה המהיר. SARS-CoV-2 וירוס שהניע את COVID 19 מגיפה, אמרו החוקרים.

"זו הייתה קריאת השכמה", אמר אברהם. "זה אומר לנו שאנחנו לא יכולים פשוט לחקור זן אחד של וירוס ולהניח שאנחנו יודעים את כל הסיפור. וירוסים נראים פשוטים, אבל הם די מורכבים, והם משתנים כל הזמן".

יישום לקחים למוכנות למגפה

בווירולוגיה סטנדרטית, חוקרים לרוב בודקים רק מספר מוגבל של זנים ויראליים. הממצאים החדשים האלה מראים שזה לא מספיק כדי להבין באמת את הנגיף.

"יש עוד כל כך הרבה ביולוגיה ללמוד על ידי חקר המגוון של המערכות המורכבות האלה", אמר אברהם. הוא גם ציין כי יש צורך לחקור כמה שיותר מהמגוון הוויראלי הזה כדי להתכונן להתפרצויות אפשריות.

וירוסים רבים מסתובבים בחרקים ובעלי חיים שחיים סביבנו, אמר אברהם. חלקם, כמו זיהום קרציות Powassan, אשר אנדמי בניו אינגלנד, מתפרצים מדי פעם וגורמים למחלה קטלנית או מתישה.

יכולות להיות סיבות רבות להתלקחויות, אמר אברהם. האם ישנם זנים שונים של Powassan הנושאים רמות שונות של סיכון? האם זה שינוי סביבתי או שינוי אבולוציוני בפתוגן עצמו שגורם להתפרצויות חדשות? התבוננות בכל ההיבטים הללו ורוחב המגוון הנגיפי יעזור לחוקרים לחזות ולהגן מפני התפרצויות.

בתפנית נוספת, כאשר אברהם וצוותו ערכו את הניסויים שלהם, התרחשה התפרצות חדשה של WEEV בדרום אמריקה, שגם ראתה ירידות חדות במחלה בשנים האחרונות. נראה שהאוכלוסיות הנגיפיות בדרום וצפון אמריקה שונות מבחינה גנטית, והזן הדרום אמריקאי של הנגיף לא נשאר בר קיימא מספיק זמן כדי שציפורים נודדות יעבירו אותו מיבשת אחת לאחרת באופן קבוע. ובכל זאת, ציין אברהם, ההתפרצות החדשה בדרום אמריקה מדגישה את החשיבות של ערנות ושל שיפור ההבנה המדעית של הווירוסים ההפכפכים והמשנים הללו.

"החזרה של WEEV תפסה את כולם בהפתעה," אמר לי. "עכשיו כשקולטני המארח התאיים שלו ידועים, יש לנו את הכלים להבין את ההיבטים המולקולריים של הופעתו מחדש של WEEV."

אברהם ומשתפי הפעולה חוקרים כעת את הזנים הקשורים להתפרצות האחרונה בדרום אמריקה.

"שינוי קטן אחד בגנום הנגיפי, בעוצמת העונה הגשומה המאפשרת יתושים להתרבות, או במקום שבו בני אדם חיים או עובדים, עלול לעורר התפרצות", אמר אברהם. "ככל שנדע יותר, כך נוכל להגן על עצמנו טוב יותר."

עבודה זו נתמכה על ידי חוקרי קרן Burroughs Wellcome in the Pathogenesis of Infectious Disease Awards, Vallee Scholar Award), Smith Family Foundation Odyssey Award, Charles EW Grinnell Trust Award, מענק NIH R01 AI182377, פרס G. Harold and Leila Y. Mathers Foundation , מענק NIH T32AI700245, T32GM144273, מענק NIH R24 AI120942, Jackson-Wijaya Fund, NIH T32 CA009216-40, ומענק NIH R01 MH125162.

המחברים מכירים ב-Micron (Microscopy Resources on the North Quad) ליבה, במתקן הליבה של מיקרוסקופיה מולקולרית, ובמתקן ציטומטריית זרימת אימונולוגיה בבית הספר לרפואה של הרווארד על תמיכתם וסיועם. המחברים מודים לגרייס ה. רפאל מהסניף הרפואי של אוניברסיטת טקסס על תרומה לניסויים הכוללים וירוסים אותנטיים.