תאים סמוכים מחליפים באופן חופשי מולקולות קטנות ויונים זה עם זה דרך תעלות העשויות מחלבונים הנקראים קונקסינים. חוסר תפקוד בסוג חשוב זה של תקשורת בין-תאית נקשר למגוון מחלות, כולל אלו של הלב ומערכת העצבים ההיקפית. לפיכך, קונקסינים הם מטרות סמים חשובות. קרדיט: לורה קאניל
חוקרים קידמו את הבנתם כיצד תרופות מקיימות אינטראקציה עם מולקולות קונקסין. Connexins יוצרים ערוצים המאפשרים תקשורת ישירה בין תאים סמוכים. הפרעות בתפקוד בערוצים אלה ממלאים תפקיד בהפרעות נוירולוגיות ולב. ידע משופר זה על קשירת תרופות ופעולה על קונקסינים יכול לסייע בפיתוח טיפולים למחלות אלו.
כיום אנו משתמשים באמצעים אלקטרוניים רבים לתקשורת, אך לפעמים השלכת פתק בתיבת המכתבים של השכן או השארת עוגה על מפתן הדלת היא הכי יעילה. גם לתאים יש דרכים לשלוח הודעות ישירות לשכניהם.
תאים סמוכים יכולים לתקשר ישירות דרך ערוצים גדולים יחסית הנקראים גפר junctions, המאפשרים לתאים להחליף בחופשיות מולקולות ויונים קטנות זה עם זה או עם הסביבה החיצונית. בדרך זו, הם יכולים לתאם פעילויות ברקמות או באיברים שהם יוצרים ולשמור על הומאוסטזיס.
ערוצים כאלה נוצרים מחלבונים הידועים כקונקסינים. שישה קונקסינים הממוקמים בממברנת התא יוצרים hemichannel; חצי ערוץ זה מצטרף לחצי תעלה בתא סמוך ליצירת תעלה דו-כיוונית.
כאשר ערוצי קונקסין אינם פועלים כראוי, הם גורמים לשינויים בתקשורת הבין-תאית אשר נקשרו למחלות רבות ושונות. אלה כוללים הפרעות קצב לב, מחלות של מערכת העצבים המרכזית כמו אפילפסיה, מחלות ניווניות וסרטן.
כתוצאה מכך, החיפוש מתבצע אחר תרופות המכוונות לקונקסינים. עם זאת, ההבנה של המבנה של קונקסינים וכיצד תרופות נקשרות לתעלות קונקסין כדי לחסום או להפעיל אותן מוגבלת. ואכן, מבין עשרים ואחד סוגי הקונקסינים הידועים כקיימים בבני אדם, מעטים מהם מוערכים כיום כמטרות סמים.
הסבר לתופעות לוואי נגד מלריה?
כעת, חוקרים מ-PSI, ETH ציריך ואוניברסיטת ז'נבה העמיקו את ההבנה שלנו לגבי ערוצי קונקסין וכיצד הם נקשרים למולקולות תרופות. המחקר פורסם בכתב העת גילוי תאים.
הקונקסין שהם חקרו מכונה connexin-36, או בקיצור Cx36. Cx36 ממלא תפקידים חשובים בלבלב ובמוח, בהתאמה בשליטה אִינסוּלִין הפרשה ופעילות עצבית. רמות מוגברות של תעלות Cx36 נמצאו בחולים הסובלים מאפילפסיה בעקבות פגיעה מוחית טראומטית. כאן, נהוג לחשוב שהפעילות המוגברת של ערוצי ה- gap junction גורמת למות נוירונים. לכן, הצוות התעניין בתרופות המעכבות את הערוצים.
הצוות חקר את Cx36 הקשור לתרופה אנטי מלריה Mefloquine (שם המותג Lariam). ידוע כי התרופה פועלת על הטפילים הגורמים למלריה כאשר הם חודרים למחזור הדם מיתושים נגועים. עם זאת, מחקרים הצביעו על כך שה-mefloquine נקשר גם ל-Cx36 בתאים שלנו, מה שעשוי להסביר כמה מתופעות הלוואי הנוירו-פסיכיאטריות הקשות של התרופה.
באמצעות מיקרוסקופ קריו-אלקטרון, צוות המחקר לכד מבנים ברזולוציה גבוהה של תעלות צומת פער Cx36 עם ובלי נוכחות של מפלוקין. הם ראו כיצד מולקולת התרופה נקשרת לכל אחד מששת הקונקסינים המרכיבים את התעלה. אתר הקישור קבור בתוך הנקבובית של התעלה, ולכן, כאשר שש מולקולות נקשרות, הן למעשה סוגרות את התעלה.
סימולציות ממוחשבות של משתפי פעולה באוניברסיטת ז'נבה עזרו לצוות להבין את ההשפעה שתהיה לקשירת מפלוקין על יכולת התעלה לאפשר מעבר יונים. בדרך זו, הם הראו שהקישור של התרופה מגביל את זרימת המומסים דרך הערוץ.
נקודת מוצא לגילוי תרופות מבוסס מבנה בקונקסינים
החוקרים מקווים שהידע המבני החדש הזה יהווה נקודת מוצא לפיתוח תרופות חדשות בעלות ספציפיות רבה יותר עבור ערוצי קונקסין מסוימים.
"המחקר שלנו מראה כיצד מולקולת תרופה נוחתת בנקבוביות הערוץ, ובאמצעות הסימולציות שלנו, נותן הסבר סביר לאופן שבו התרופה מעכבת את הערוץ", אומר וולודימיר קורכוב, ראש קבוצה ב-PSI ופרופסור חבר ב-ETH ציריך, מי שהוביל את המחקר. "זה רלוונטי לא רק ל-Cx36, אלא לשאלה הרחבה יותר של אינטראקציות קונקסין-תרופתיות."
הממצאים האחרונים משלימים פעילויות מחקר אחרות של קונקסין מקבוצת PSI/ETHZ: במיוחד, המבנה של קונקסין 43 במבנה הסגור וכיצד מבנה ותפקוד מקושרים בקונקסין 32, הממלא תפקיד במערכת העצבים ההיקפית.
