השלכות מרחיקות לכת – מדענים מגלים אתרי כריכה נסתרים בעבר לתרופות

מדענים גילו שחלבונים משנים צורה בטמפרטורת הגוף, וחושפים אתרי קשירה חדשים לתרופות. ממצא זה, באמצעות מיקרוסקופ קריו-אלקטרונים, עשוי לחולל מהפכה בפיתוח תרופות על ידי מתן מבני חלבון מדויקים יותר לתכנון תרופות.

חלק מהחלבונים משנים את צורתם בתגובה לטמפרטורות משתנות, חושפים אתרי קשירה נסתרים בעבר לתרופות.

הממצאים, שפורסמו ב טֶבַע, יכול לחולל מהפכה בתחומים רחבים של ביולוגיה על ידי שינוי מהותי של האופן שבו חוקרים וממנפים את מבנה החלבון לתכנון תרופות. את המחקר הובילו חואן דו, Ph.D. של מכון ואן אנדל, ו-Wei Lü, Ph.D.

חלבונים בדרך כלל נחקרים בטמפרטורות נמוכות כדי להבטיח את יציבותם. עם זאת, המחקר החדש מדגים שחלבונים מסוימים רגישים מאוד לטמפרטורה ומשנים את צורתם כאשר הם צופים בטמפרטורת הגוף.

"במשך זמן רב, השיטות בהן השתמשנו לחקר חלבונים מחייבות אותם להיות קרים או קפואים. אבל בעולם האמיתי, חלבונים אנושיים קיימים ומתפקדים בטמפרטורת הגוף", אמר דו. "המחקר שלנו מתאר דרך חדשה לחקור חלבונים בטמפרטורת הגוף ומגלה שחלבונים מסוימים משנים באופן דרסטי את המבנים שלהם כשהם חמים, ופותחים הזדמנויות חדשות לפיתוח תרופות מונחה מבנה."

תפקידם של חלבונים בפיתוח תרופות

חלבונים הם סוסי העבודה המולקולריים של הגוף. צורתם קובעת כיצד הם מתקשרים עם מולקולות אחרות כדי לבצע את עבודתם. על ידי קביעת מבנה החלבון, מדענים יכולים ליצור שרטוטים המנחים את הפיתוח של תרופות יעילות יותר, בדומה למנעולנים שמתכננים מפתחות שיתאימו למנעולים ספציפיים.

למרות שידוע היטב שטמפרטורה משפיעה על תפקוד מולקולרי בגוף, לימוד חלבונים בטמפרטורה פיזיולוגית היה מאתגר מבחינה טכנולוגית. המחקר של היום על ידי מעבדות Du ו-Lü מפרט כיצד הם התגברו על בעיות אלה ומספק למדענים מפת דרכים לעשות זאת בניסויים שלהם.

חלבונים בדרך כלל נחקרים בטמפרטורות נמוכות. עם זאת, ממצאים חדשים ממעבדותיהם של ד"ר חואן דו וד"ר ווי לו במכון ואן אנדל מוכיחים שחלבונים מסוימים, כמו TRPM4, רגישים מאוד לטמפרטורה ומשנים את צורתם כשהם צופים בטמפרטורת הגוף. שינוי זה עשוי לחשוף אתרי קישור שהוסתרו בעבר לתרופות. קרדיט: באדיבות Du Lab ו-Lü Lab, מכון ואן אנדל

המחקר התמקד בחלבון בשם TRPM4, התומך בתפקוד הלב ובחילוף החומרים, כולל שחרור של אִינסוּלִין. ככזה, TRPM4 קשור לשבץ מוחי, מחלות לב וסוכרת, בין מצבים בריאותיים אחרים.

כדי להמחיש את TRPM4 בטמפרטורת הגוף, הצוות מינף את החבילה החזקה של VAI של מיקרוסקופים קריו-אלקטרונים (cryo-EM), המאפשרים למדענים להקפיא חלבונים ולהרכיב תמונות מפורטות של המבנים שלהם. במקום להשתמש בדגימה בטמפרטורה נמוכה, פוסט-דוקטורט Jinhong Hu, Ph.D., ועמיתיו במעבדות Du ו-Lü חיממו את הדגימה לטמפרטורת הגוף לפני הקפאת הבזק. על ידי כך, הם גילו שליגנדים – מולקולות שנקשרות לחלבונים – מקיימים אינטראקציה עם אתרים שונים לחלוטין ב-TRPM4 בטמפרטורת גוף מאשר בטמפרטורות נמוכות יותר.

ההשלכות של המחקר של היום מרחיקות לכת ומחזקות את החשיבות של חקר חלבונים בטמפרטורת הגוף כדי להבטיח זיהוי של אתרי קשירת תרופות רלוונטיים מבחינה פיזיולוגית.

נתוני ה-cryo-EM נאספו ב-Cryo-EM Core של VAI וב-David Van Andel Cryo-Electron Microscopy Suite.

מחקר שדווח בפרסום זה נתמך על ידי המכון הלאומי ללב, ריאות ודם של המכונים הלאומיים לבריאות תחת פרס מס. R01HL153219 (Lü); המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ של המכונים הלאומיים לבריאות תחת פרסים מס. R01NS112363 (Lü), R01NS111031 (Du) ו-R01NS129804 (Du); פרס מלגת Klingenstein-Simons במדעי המוח (Du); מלגת מחקר של Alfred P. Sloan במדעי המוח (Du); חוקר Pew במדעי הביו-רפואה מ-Pew Charitable Trusts (Du); פרס מלומד מקנייט (Du); ואיגוד הלב האמריקאי תחת פרס מס. 24POST1196982 (הו).