חוקרי ג'ונס הופקינס זיהו את Aplp1 כמטרה ביולוגית חדשה במחלת פרקינסון באמצעות מחקרים בעכברים, והראו את תפקידו בהקלת התפשטות חלבוני אלפא-סינוקלאין מזיקים. הם מציעים שתרופות המכוונות לאינטראקציה בין Aplp1 ל- Lag3 יכולות להאט את התקדמות המחלה, עם יישומים פוטנציאליים במחלות ניווניות אחרות כמו אלצהיימר. קרדיט: twoday.co.il.com
מחקר רפואה של ג'ונס הופקינס מגלה שהתמקדות באינטראקציה של Aplp1 ו- Lag3 עשויה להאט את התקדמות פרקינסון ועלולה לטפל במחלות ניווניות אחרות.
חוקרי רפואת ג'ונס הופקינס גילו יעד ביולוגי פוטנציאלי חדש לעצירת התפשטות אלפא-סינוקלאין הגורמת למחלת פרקינסון במחקרים עם עכברים מהונדסים גנטית. הם זיהו את Aplp1, חלבון משטח התא, כשחקן מפתח בתהליך זה.
הממצאים, שפורסמו ב-31 במאי ב תקשורת טבע, חושפים כיצד Aplp1 מתחבר עם Lag3, קולטן אחר משטח התא, בחלק מרכזי בתהליך המסייע בהפצת חלבוני אלפא-סינוקלאין מזיקים לתאי המוח. הצטברות חלבון אלו הן סימני היכר של מחלת פרקינסון.
יש לציין, אומרים החוקרים, כי Lag3 הוא כבר היעד של תרופה משולבת לסרטן שאושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) המשתמשת בנוגדנים כדי "ללמד" את מערכת החיסון האנושית מה לחפש ולהרוס.
"עכשיו, כשאנחנו יודעים איך Aplp1 ו- Lag3 מתקשרים, יש לנו דרך חדשה להבין כיצד אלפא-סינוקלאין תורם להתקדמות המחלה של מחלת פרקינסון", אומר Xiaobo Mao, Ph.D., פרופסור חבר לנוירולוגיה באוניברסיטת ג'ונס הופקינס בית ספר לרפואה וחבר במכון להנדסת תאים. "הממצאים שלנו גם מצביעים על כך שהתמקדות באינטראקציה הזו עם תרופות יכולה להאט משמעותית את התקדמות מחלת פרקינסון ומחלות ניווניות אחרות".
מאו הוביל את המחקר יחד עם טד דוסון, MD, Ph.D., לאונרד ומדלין אברמסון פרופסור למחלות נוירודגנרטיביות בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס ומנהלת מכון ג'ונס הופקינס להנדסת תאים, ולינה דוסון, Ph. ד. ו-Hanseok Ko, Ph.D., פרופסורים לנוירולוגיה בבית הספר לרפואה וחברים במכון להנדסת תאים.
מחקרים וממצאים קיימים
מחקרים ארוכי שנים הראו שעל ידי התקבצות ויצירת משקעי חלבון, חלבוני אלפא-סינוקלאין מקופלים בצורה שגויה עוברים מתא מוח לתא מוח, והורגים את האחראים לייצור נוירוטרנסמיטר שקוראים לו דופמין, וגורם למחלת פרקינסון להתקדם דרך סוג של מוות תאי "מתוכנת" שחוקרים ג'ונס הופקינס זיהו. התהליך, parthanatos (מהמילה היוונית ל"מוות"), מוביל לליקויים בתנועה, בוויסות הרגשי ובחשיבה.
הקשר של Aplp1 עם Lag3 על פני התא מאפשר לתאי מוח בריאים לספוג גושים נעים של אלפא-סינוקלאין, מה שמוביל למוות תאי, אומרים החוקרים.
נוירונים מבטאים את Aplp1 (בלבן), חלבון מפתח המאפשר לתאי מוח לספוג את מחלת פרקינסון הגורמת לאלפא-סינוקלאין. קרדיט: יאסויושי קימורה, Ph.D.
במחקרי עכברים שפורסמו ב-2016 וב-2021, הצוות של מאו ודוסון זיהה את תפקידו של Lag3 בקשירה לחלבוני אלפא-סינוקלאין, מה שגורם להתפשטות מחלת פרקינסון. עם זאת, מחקרים אלה הצביעו על כך שחלבון אחר היה אחראי חלקית לספיגת האלפא-סינוקלאין שגויה בתא.
"העבודה שלנו הוכיחה בעבר ש- Lag3 לא היה החלבון היחיד משטח התא שעזר לנוירונים לספוג אלפא-סינוקלאין, אז פנינו ל- Aplp1 בניסויים האחרונים שלנו", אומרת ולינה דוסון.
תובנות ניסוי אחרונות
כדי לקבוע אם Aplp1 אכן תרם להפצה של חלבוני אלפא-סינוקלאין מזיקים, החוקרים השתמשו בשורה של עכברים מהונדסים גנטית חסרי Aplp1 או Lag3 או גם Aplp1 וגם Lag3. בעכברים ללא Aplp1 ו- Lag3, ספיגת התאים של חלבון אלפא-סינוקלאין המזיק ירדה ב-90%. לאחר הזרקת עכברים עם הנוגדן Lag3, הם גילו שתרופה זו גם חוסמת את האינטראקציה של Aplp1 ו- Lag3, כלומר תאי מוח בריאים לא יכלו עוד לספוג גושים של אלפא-סינוקלאין הגורמים למחלות.
החוקרים אומרים שהנוגדן Lag3 nivolumab/relatlimab, תרופה FDA שאושרה בשנת 2022 לטיפול בסרטן, עשויה למלא תפקיד במניעת תאים מלספוג אלפא-סינוקלאין.
"הנוגדן האנטי-Lag3 הצליח במניעת התפשטות נוספת של זרעי אלפא-סינוקלאין בדגמי העכברים והציג יעילות טובה יותר מדלדול Lag3 בגלל הקשר ההדוק של Aplp1 עם Lag3", אומר טד דוסון.
למחקר הזה יש יישומים פוטנציאליים בטיפול במצבים נוירודגנרטיביים אחרים שאין להם מרפא, אומר מאו. ב אלצהיימר מחלה, אשר קשורה לתסמינים של אובדן זיכרון, חוסר יציבות במצב הרוח ובעיות שרירים, חלבוני טאו הופכים לא מקופלים ומתקבצים יחד בנוירונים ברמות גבוהות, ומחמירים את המצב. במחקר על אלצהיימר, מאו אומר שמדענים יכולים לנסות למקד את Lag3 – שגם נקשר לחלבון הטאו הקשור לדמנציה – עם אותו נוגדן.
עם הצלחת השימוש בנוגדן Lag3 בעכברים, טד דוסון אומר שהצעדים הבאים יהיו ניסוי נוגדנים נגד Lag3 בעכברים עם מחלת פרקינסון ואלצהיימר. החוקרים של ג'ונס הופקינס בוחנים גם כיצד הם יכולים למנוע מתאיים לא בריאים לשחרר מלכתחילה אלפא-סינוקלאין הגורמים למחלות.
חוקרים נוספים במחקר זה הם Hao Gu, Donghoon Kim, Yasuyoshi Kimura, Ning Wang, Enquan Xu, Ramhari Kumbhar, Xiaotian Ming, Haibo Wang, Chan Chen, Shengnan Zhang, Chunyu Jia, Yuqing Liu, Hetao Bian, Senthilkumar Karuppagounder, Fatih Akkent , Qi Chen, Longgang Jia, Heehong Hwang, Su Hyun Lee, Xiyu Ke, Michael Chang, Amanda Li, Jun Yang, Cyrus Rastegar, Manjari Sriparna, Preston Ge, Saurav Brahmachari, Sangjune Kim, Shu Zhang, Haiqing Liu, Sin Ho Kweon , Mingyao Ying והאן Seok Ko מג'ונס הופקינס; יאסושי שימודה מאוניברסיטת נגאוקה לטכנולוגיה; מרטינה סער ואולריקה מולר מאוניברסיטת היידלברג; קרג וורקמן ודאריו ויגנאלי מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת פיטסבורג וקונג ליו מהאקדמיה הסינית למדעים.
עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מ- המכונים הלאומיים לבריאות (R01NS107318, R01AG073291, R01AG071820, 1135 RF1NS125592, K01AG056841, R21NS125559, R01NS107404, P01AI108545, קרן המחקר של מרילנד, קרן המחקר של מרילנד, R4422, האגודה האמריקאית למחלות פרקינסון, קרן הזיכרון של אוהרה, קרן JPB, אדריאן הליס Malvin Medical Foundation, והקרן למחלת פרקינסון.
