חוקרי דיוק מגלים פריצת דרך כדי להפוך את הזדקנות הכבד

מחקר על עכברים מציע תוצאות מבטיחות למיליונים הסובלים ממחלת כבד לא-אלכוהולית.

הכבד, למרות היותו אחד האיברים החזקים ביותר בגוף, נותר רגיש לנזקים כתוצאה ממתח והזדקנות, מה שעלול להוביל למחלות, צלקות משמעותיות ואפילו אי ספיקת איברים. ייתכן שחוקרים ב-Duke Health גילו שיטה להצערת הכבד. במחקר שלהם, שכלל עכברים ורקמת כבד אנושית, הצוות גילה שהזדקנות מעוררת מוות של תאי כבד ספציפיים. הם הפכו בהצלחה את תהליך ההזדקנות הזה בעכברים באמצעות תרופה מחקרית.

הממצא, המופיע בכתב העת הזדקנות הטבעטומן בחובו הבטחה גבוהה למיליוני האנשים שיש להם מידה מסוימת של נזק לכבד – כבדים שהם בעצם ישנים עקב הלחצים המטבוליים של כולסטרול גבוה, השמנת יתר, סוכרת או גורמים אחרים.

"המחקר שלנו מוכיח שההזדקנות הפיכה לפחות חלקית", אמרה הסופרת הבכירה אנה מיי דיהל, MD, פרופסור לרפואה של פלורנס מקאליסטר בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת דיוק. "אתה אף פעם לא זקן מכדי להשתפר."

הבנת שחמת ו-MASLD

דיהל ועמיתיו יצאו להבין כיצד מחלת כבד לא-אלכוהולית מתפתחת למצב חמור הנקרא שחמת, שבו הצטלקות עלולה להוביל לאי ספיקת איברים. ההזדקנות היא גורם סיכון מרכזי לשחמת בקרב אלו שאובחנו עם מחלת כבד לא-אלכוהולית, הידועה בשם מחלת כבד סטאטוטית הקשורה לתפקוד מטבולי, או MASLD. אחד מכל שלושה מבוגרים ברחבי העולם חולה במחלה.

בחקר הכבדים של עכברים, החוקרים זיהו חתימה גנטית הנבדלת מכבדים ישנים. בהשוואה לכבדים צעירים, לאיברים הישנים היה שפע של גנים שהופעלו כדי לגרום לניוון של הפטוציטים, התאים המתפקדים העיקריים של הכבד.

"מצאנו שהזדקנות מקדמת סוג של מוות תאי מתוכנת בהפטוציטים הנקרא פרופטוזיס, התלוי בברזל", אמר דיהל. "גורמי לחץ מטבוליים מגבירים את תוכנית המוות הזו, ומגבירים את הנזק לכבד."

חמושים בחתימה הגנטית שלהם של כבדים ישנים, החוקרים ניתחו את רקמת הכבד האנושית ומצאו שהכבדים של אנשים שאובחנו עם השמנת יתר ו-MASLD נושאים את החתימה, וככל שמחלתם גרועה יותר, כך האות חזק יותר.

חשוב לציין, גנים מרכזיים בכבד של אנשים עם MASLD הופעלו מאוד כדי לקדם מוות של תאים באמצעות פרופטוזיס. זה נתן לחוקרים יעד סופי.

"יש דברים שאנחנו יכולים להשתמש בהם כדי לחסום את זה", אמר דיהל.

בדיקות ותוצאות עם Ferrostatin-1

שוב פנו לעכברים, החוקרים האכילו עכברים צעירים ומבוגרים בתזונה שגרמה להם לפתח MASLD. לאחר מכן הם נתנו למחצית מהחיות תרופת פלצבו ולחצי השני תרופה בשם Ferrostatin-1, המעכבת את מסלול המוות של התא.

לאחר ניתוח לאחר הטיפול, הכבדים של החיות שקיבלו Ferrostatin-1 נראו ביולוגית כמו כבדים צעירים ובריאים – אפילו בחיות הוותיקות שהוחזקו בדיאטה מעוררת מחלות.

"זה מעורר תקווה עבור כולנו", אמר דיהל. "זה כאילו היו לנו עכברים זקנים שאכלו המבורגרים וצ'יפס, והכנו את הכבדים שלהם כמו אלה של בני נוער צעירים שאוכלים המבורגרים וצ'יפס."

דיהל אמר שהצוות בחן גם כיצד תהליך הפררופטוזיס בכבד משפיע על תפקודם של איברים אחרים, שלעתים קרובות נפגעים עם התקדמות ה-MASLD. החתימה הגנטית הצליחה להבדיל בין לבבות, כליות ולבלב חולים ובריאים, מה שמצביע על כך שכבדים פגומים מגבירים מתח פרופטוטי ברקמות אחרות.

"יחד, הראינו שהזדקנות מחמירה מחלת כבד לא-אלכוהולית על ידי יצירת מתח פרופטי, ועל ידי הפחתת ההשפעה הזו, אנו יכולים להפוך את הנזק", אמר דיהל.

בנוסף לדיהל, מחברי המחקר כוללים את Kuo Du, Liuyang Wang, Ji Hye Jun, Rajesh K. Dutta, Raquel Maeso-Díaz, Seh Hoon Oh, ודניס C. Ko.

המחקר קיבל תמיכת מימון מפרס AASLD Pinnacle לשנת 2021, ה המכונים הלאומיים לבריאות (R01 AA010154, R01 DK077794, R56 DK134334); ו-Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.