חוקרים ב-MIT פיתחו גרסה מסיסה במים של האנזים החיידקי היסטידין קינאז, המהווה יעד מבטיח לאנטיביוטיקה חדשה בשל נוכחותו הייחודית בחיידקים. האנזים המותאם שומר על תפקודיו הטבעיים ויכול להיות חיוני במאבק בעמידות לאנטיביוטיקה, שגובה יותר ממיליון חיים מדי שנה. קרדיט: twoday.co.il.com
מדענים יצרו גרסה מסיסה במים של אנזים חיידקי חשוב, אשר כעת ניתן להשתמש בה במסכי תרופות כדי לזהות אנטיביוטיקה חדשה.
MIT חוקרים הנדסו היסטידין קינאז מסיס במים, אנזים חיידקי שיכול להוביל לסוג חדש של אנטיביוטיקה שמטרתה לטפל בסוגיה ההולכת וגוברת של עמידות לאנטיביוטיקה. פיתוח זה גם סולל את הדרך לשימוש בטכניקות דומות כדי להפחית בעיות סביבתיות כמו פליטת גזי חממה.
היסטידין קינאז כמטרה אנטיביוטית
אנזים חיידקי בשם היסטידין קינאז הוא יעד מבטיח לקבוצות חדשות של אנטיביוטיקה. עם זאת, היה קשה לפתח תרופות המכוונות לאנזים זה, מכיוון שמדובר בחלבון "הידרופובי" המאבד את המבנה שלו לאחר שהוסר ממקומו הרגיל בקרום התא.
כעת, צוות בראשות MIT מצא דרך להפוך את האנזים למסיס במים, מה שיכול לאפשר לסנן במהירות תרופות פוטנציאליות שעלולות להפריע לתפקודיו.
החוקרים יצרו את הגרסה החדשה שלהם להיסטידין קינאז על ידי החלפת ארבעה הידרופוביים ספציפיים חומצות אמינו עם שלושה הידרופיליים. גם לאחר השינוי המשמעותי הזה, הם גילו שהגרסה המסיסה במים של האנזים שמרה על הפונקציות הטבעיות שלה.
יישומים מבטיחים בהתנגדות לאנטיביוטיקה
אין אנטיביוטיקה קיימת מכוונת להיסטידין קינאז, כך שתרופות המשבשות את התפקודים הללו יכולות לייצג סוג חדש של אנטיביוטיקה. מועמדים לתרופות כאלה נחוצים מאוד כדי להילחם בבעיה ההולכת וגוברת של עמידות לאנטיביוטיקה.
"בכל שנה, יותר ממיליון אנשים מתים מזיהומים עמידים לאנטיביוטיקה", אומר Shuguang Zhang, מדען מחקר ראשי במעבדת המדיה של MIT ואחד הכותבים הבכירים של המחקר החדש. "החלבון הזה הוא יעד טוב כי הוא ייחודי לחיידקים ולבני אדם אין אותו."
פינג שו ופיי טאו, שניהם פרופסורים באוניברסיטת שנגחאי ג'יאאו טונג, הם גם מחברים בכירים של המאמר, שפורסם ב-10 ביוני ב תקשורת טבע. מנגה לי, סטודנטית לתואר שני באוניברסיטת שנגחאי ג'יאאו טונג ולשעבר סטודנטית אורחת ב-MIT, היא המחבר הראשי של המאמר.
חידושים בהמסת חלבון
רבים מהחלבונים המבצעים פונקציות תא קריטיות מוטמעים בממברנת התא. המקטעים של חלבונים אלה המשתרעים על הממברנה הינם הידרופוביים, מה שמאפשר להם להתחבר לשומנים המרכיבים את הממברנה. עם זאת, לאחר שהוסרו מהממברנה, חלבונים אלו נוטים לאבד את המבנה שלהם, מה שמקשה על מחקרם או בדיקת תרופות שעלולות להפריע להם.
בשנת 2018, ג'אנג ועמיתיו המציאו דרך פשוטה להמיר חלבונים אלה לגרסאות מסיסות במים, השומרות על המבנה שלהם במים. הטכניקה שלהם ידועה כקוד QTY, עבור האותיות המייצגות את חומצות האמינו ההידרופיליות המשתלבות בחלבונים. לאוצין (L) הופך לגלוטמין (Q), איזולאוצין (I) ו-Valine (V) הופכים לטרונין (T), ופנילאלנין (F) הופך לטירוזין (Y).
מאז, החוקרים הדגימו טכניקה זו על מגוון חלבונים הידרופוביים, כולל נוגדנים, קולטני ציטוקינים וטרנספורטרים. אותם טרנספורטרים כוללים חלבון שתאים סרטניים משתמשים בו כדי לשאוב תרופות כימותרפיות מהתאים, כמו גם טרנספורטרים שתאי המוח משתמשים בהם כדי להעביר דופמין וסרוטונין לתוך או החוצה מהתאים.
במחקר החדש, הצוות יצא להדגים, בפעם הראשונה, שניתן להשתמש בקוד ה-QTY ליצירת אנזימים מסיסים במים השומרים על תפקודם האנזימטי.
צוות המחקר בחר להתמקד בהיסטידין קינאז בין השאר בגלל הפוטנציאל שלו כמטרה אנטיביוטית. כיום רוב האנטיביוטיקה פועלת על ידי פגיעה בדפנות תא חיידקים או הפרעה לסינתזה של ריבוזומים, אברוני התא המייצרים חלבונים. אף אחד מהם אינו מכוון להיסטידין קינאז, חלבון חיידקי חשוב המווסת תהליכים כמו עמידות לאנטיביוטיקה ותקשורת בין תא לתא.
היסטידין קינאז יכול לבצע ארבע פונקציות שונות, כולל זרחון (הפעלת חלבונים אחרים על ידי הוספת קבוצת פוספטים אליהם) ודפוספורילציה (הסרת פוספטים). גם לתאים אנושיים יש קינאזות, אך הם פועלים על חומצות אמינו שאינן היסטידין, כך שסביר להניח שתרופות החוסמות היסטידין קינאז לא ישפיעו על תאים אנושיים.
לאחר שימוש בקוד QTY להמרת היסטידין קינאז לצורה מסיסה במים, החוקרים בדקו את כל ארבעת הפונקציות שלו ומצאו שהחלבון עדיין מסוגל לבצע אותם. המשמעות היא שניתן להשתמש בחלבון זה במסכים בעלי תפוקה גבוהה כדי לבדוק במהירות האם תרכובות תרופות פוטנציאליות מפריעות לאף אחת מהפונקציות הללו.
פוטנציאל להשפעה מדעית רחבה יותר
באמצעות AlphaFold, an בינה מלאכותית תוכנית שיכולה לחזות מבני חלבון, החוקרים יצרו מבנה לחלבון החדש שלהם והשתמשו בהדמיות דינמיקה מולקולרית כדי לחקור כיצד הוא מקיים אינטראקציה עם מים. הם גילו שהחלבון יוצר קשרי מימן מייצבים עם מים, שעוזרים לו לשמור על המבנה שלו.
הם גם גילו שאם רק יחליפו את חומצות האמינו ההידרופוביות הקבורות במקטע הטרנסממברני, החלבון לא ישמור על תפקידו. יש להחליף את חומצות האמינו ההידרופוביות בכל המקטע הטרנסממברני, מה שעוזר למולקולה לשמור על היחסים המבניים הדרושים לה כדי לתפקד כרגיל.
כיוונים עתידיים ויישומים סביבתיים
ג'אנג מתכנן כעת לנסות את הגישה הזו על מתאן מונואוקסיגנאז, אנזים שנמצא בחיידקים שיכול להמיר מתאן למתנול. ניתן לרסס גרסה מסיסת במים של אנזים זה באתרים של שחרור מתאן, כמו רפתות שבהן חיות פרות, או הפשרה של קפרפר, מה שעוזר להסיר גוש גדול של מתאן, גז חממה, מהאטמוספרה.
"אם נוכל להשתמש באותו הכלי, קוד ה-QTY, על מתאן מונואוקסיגנאז, ולהשתמש באנזים הזה כדי להמיר מתאן למתנול, זה עלול להאיץ את שינויי האקלים", אומר ג'אנג.
טכניקת ה-QTY יכולה גם לעזור למדענים ללמוד יותר על האופן שבו אותות נישא על ידי חלבונים טרנסממברניים, אומר וויליאם דגרדו, פרופסור לכימיה פרמצבטית באוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, שלא היה מעורב במחקר.
"זו התקדמות גדולה להיות מסוגל לייצר חלבונים רלוונטיים מבחינה פונקציונלית, ממוססים במים", אומר דגרדו. "שאלה חשובה היא כיצד מועברים אותות על פני ממברנות, והעבודה הזו מספקת דרך חדשה לגשת לשאלה הזו."
המחקר מומן, בחלקו, על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין.
