מחקר אחרון הפיק גנומים מפורטים של כרומוזומי מין עבור שישה מיני קופי אדם, המראה שונות ואבולוציה משמעותית בכרומוזום Y. עבודה זו מסייעת בהבנת גנטיקה של הרבייה ויכולה להשפיע על מחקרים של מחלות אנושיות הקשורות לכרומוזומים אלה. קרדיט: twoday.co.il.com
רצפים חדשים של כרומוזום X ו-Y מקצה לקצה חושפים שונות עצומה בכרומוזום Y, ומודיעים על התפתחות אנושית ומחלות כמו גם גנטיקה לשימור של קופי אדם בסכנת הכחדה.
צוות מחקר שיתופי יצר גנומי התייחסות מלאים עבור כרומוזומי המין של כמה קופי אדם גדולים ופחות, וחשף שינויים אבולוציוניים מהירים, במיוחד בכרומוזום Y. ממצאים אלה מספקים בסיס למחקרים עתידיים על רביית קוף, פוריות ותכונות גנטיות ספציפיות למין, ומשפרות את ההבנה של אבולוציה של הפרימטים ומחלות אנושיות קשורות.
מחקר כרומוזומי מין קופי
צוות בינלאומי מפן סטייט, המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי וה- אוניברסיטת וושינגטון ייצרה גנומי התייחסות מלאים "מקצה לקצה" עבור כרומוזומי המין של חמישה קופי אדם מִין ומין קוף אחד פחות. המחקר שלהם חושף שינויים אבולוציוניים מהירים בכרומוזום Y הספציפי לגבר. תובנות אלו משפרות את ההבנה שלנו לגבי התפתחות כרומוזומי המין ותורמות לידע על מחלות גנטיות המשפיעות הן על קופי האדם והן על בני האדם.
החשיבות של כרומוזומי Y ו-X בקופים
"כרומוזום ה-Y חשוב לפוריות האדם, וכרומוזום ה-X מכיל גנים קריטיים לרבייה, קוגניציה וחסינות", אמרה קתרינה מקובה, יו"ר ורן מ. ווילמן למדעי החיים, פרופסור לביולוגיה בפן סטייט ומובילת המחקר. קְבוּצָה. "המחקר שלנו פותח דלתות לחקירות עתידיות רבות של כרומוזומי מין, כיצד הם התפתחו ומחלות הקשורות אליהם. מיני הקופים הגדולים החיים שאינם אנושיים שחקרנו נמצאים כולם בסכנת הכחדה. הזמינות של רצפי כרומוזומי המין המלאים שלהם תקל על מחקרים על פיזורם הספציפי למין בטבע ושל הגנים שלהם החשובים לרבייה ולפוריות".
גנומים מלאים, שנוצרו לאחרונה עבור כרומוזומי המין של שישה מיני פרימטים – שנוצרו על ידי שיתוף פעולה בינלאומי בראשות חוקרים בפן סטייט והמכון הלאומי לחקר הגנום האנושי – חושפים התפתחות מהירה בכרומוזום Y בקרב קופי אדם. תוצאות אלו עשויות להודיע על שימור המינים בסכנת הכחדה ולשפוך אור על מחלות גנטיות הקשורות למין הן בבני אדם והן אצל קרובי משפחתנו החיים הקרובים ביותר. קרדיט: עיצוב: בוב האריס; צילום: גן החיות של סן דייגו וגן החיות של טולסה
תובנות אבולוציוניות מתוך השתנות כרומוזום Y
גנומי התייחסות כאלה משמשים כדוגמה מייצגת שמועילה למחקרים עתידיים של מינים אלה. הצוות מצא שבהשוואה לכרומוזום X, כרומוזום Y משתנה מאוד בין מיני קופי אדם ומכיל רצפים רבים של מינים ספציפיים. עם זאת, הוא עדיין נתון לטיהור הברירה הטבעית – כוח אבולוציוני המגן על המידע הגנטי שלו על ידי הסרת מוטציות מזיקות.
המחקר החדש פורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַע.
התקדמות טכנולוגית בריצוף גנומי
"החוקרים רצפו את הגנום האנושי בשנת 2001, אך הוא לא היה שלם למעשה", אמר מקובה. "הטכנולוגיה הזמינה באותה תקופה גרמה לכך שחסרים מסוימים לא הושלמו עד למאמץ מחודש בראשות קונסורציום Telomere-to-Telomere, או T2T, בשנים 2022-23. מינפנו את שיטות הניסוי והחישוב שפותחו על ידי קונסורציום Human T2T כדי לקבוע את הרצפים המלאים עבור כרומוזומי המין של קרובי משפחתנו החיים הקרובים ביותר שלנו – קופי אדם".
גנומיקה השוואתית של קופים גדולים
הצוות יצר רצפים שלמים של כרומוזומי מין עבור חמישה מינים של קופים גדולים – שימפנזה, בונובו, גורילה, אורנגאוטן בורני ואורנגאוטן סומטרני, שמרכיבים את רוב מיני הקופים הגדולים החיים כיום – כמו גם קוף קטן יותר, סיאמנג. הם יצרו רצפים עבור פרט אחד מכל מין. גנומי הייחוס המתקבלים פועלים כמפה של גנים ואזורים כרומוזומליים אחרים, שיכולים לעזור לחוקרים לרצף ולהרכיב את הגנום של פרטים אחרים מאותו מין. רצפי כרומוזומי מין קודמים עבור מינים אלה לא היו שלמים או – עבור האורנגאוטן הבורנאי והסיאמנג – לא היו קיימים.
"כרומוזום Y היה מאתגר לרצף מכיוון שהוא מכיל אזורים רבים שחוזרים על עצמם, ומכיוון שטכנולוגיית רצף הקריאה הקצרה המסורתית מפענחת רצפים בפרצים קצרים, קשה לשים את המקטעים המתקבלים בסדר הנכון", אמר קרול פאל, פוסט-דוקטורט. חוקר בפן סטייט ושותף ראשון במחקר. "שיטות T2T משתמשות בטכנולוגיות רצף ארוכות קריאה שמתגברות על האתגר הזה. בשילוב עם התקדמות בניתוח חישובי, שבו שיתפנו פעולה עם קבוצתו של אדם פיליפי ב-NHGRI, זה אפשר לנו לפתור לחלוטין אזורים שחוזרים על עצמם שקודם לכן היה קשה לרצף ולהרכיב. על ידי השוואת כרומוזומי X ו-Y זה לזה ובין מינים, כולל לרצפי ה-T2T האנושיים שנוצרו בעבר של ה-X וה-Y, למדנו דברים חדשים רבים על האבולוציה שלהם."
שונות גבוהה בכרומוזום Y
"כרומוזומי המין התחילו כמו כל זוג כרומוזומים אחר, אבל ה-Y היה ייחודי בצבירה של מחיקות רבות, מוטציות אחרות ואלמנטים חוזרים, מכיוון שהוא אינו מחליף מידע גנטי עם כרומוזומים אחרים ברוב אורכו", אמר מקובה, שהוא גם מנהל המרכז לגנומיקה רפואית בפן סטייט.
כתוצאה מכך, על פני ששת מיני הקופים, צוות המחקר מצא שכרומוזום Y היה משתנה הרבה יותר מה-X על פני מגוון מאפיינים, כולל גודל. בין הקופים שנחקרו, גודלו של כרומוזום X נע בין 154 מיליון אותיות באלפבית ה-ACTG – המייצגות את הנוקלאוטידים המרכיבים DNA – בשימפנזה ובאדם עד 178 מיליון אותיות בגורילה. לעומת זאת, כרומוזום Y נע בין 30 מיליון אותיות DNA בסיאמנג ל-68 מיליון אותיות באורנגאוטן סומטרני.
גם כמות רצף ה-DNA המשותף בין המינים הייתה משתנה יותר ב-Y. לדוגמה, כ-98% מכרומוזום X מתיישר בין האדם לשימפנזה, אך רק כשליש מה-Y מיישר ביניהם. החוקרים מצאו שזה בין השאר משום שכרומוזום Y צפוי להיות מסודר מחדש או שישכפלו חלקים מהחומר הגנטי שלו.
בנוסף, אחוז הכרומוזום שנכבש על ידי רצפים שחוזרים על עצמם משתנה מאוד ב-Y. בעוד, בהתאם למין, 62% עד 66% מכרומוזומי X תפוסים על ידי אלמנטים חוזרים, 71% עד 85% מה-Y כרומוזומים תפוסים על ידם. אחוזים אלו גבוהים גם ב-X וגם ב-Y מאשר בכרומוזומים אחרים בגנום האנושי.
אסטרטגיות להישרדות כרומוזום Y
"מצאנו שהקוף Y מתכווץ, צובר מוטציות וחזרות רבות ומאבד גנים", אמר מקובה. "אז למה כרומוזום Y לא נעלם, כפי שהציעו כמה השערות קודמות? בשיתוף עם סרגיי קוסקובסקי פונד מאוניברסיטת טמפל ואחרים, מצאנו שלכרומוזום Y עדיין יש מספר גנים המתפתחים תחת ברירה מטהרת – סוג של ברירה טבעית השומרת על רצפי גנים ללא פגע. רבים מהגנים הללו חשובים ל-spermatogenesis. זה אומר שכרומוזום Y לא סביר שיעלם בזמן הקרוב".
החוקרים גילו שגנים רבים בכרומוזום Y משתמשים בשתי אסטרטגיות כדי לשרוד. הראשון מנצל את היתרון הגנטי – נוכחותם של עותקים מרובים של אותו גן על כרומוזום – כך שעותקים שלמים של הגן יכולים לפצות על עותקים שעלולים לרכוש מוטציות. הצוות כימת את היתירות הגנטית הזו על ידי השלמת הנוף של משפחות גנים מרובות עותקים על כרומוזומי מין של קופים בפעם הראשונה.
אסטרטגיית ההישרדות השנייה מנצלת את הפלינדרומים, שבהם רצף האותיות באלפבית ה-DNA מלווה ברצף זהה, אך הפוך, למשל, ACTG-GTCA. כאשר הם נמצאים בתוך פלינדרום, גנים נהנים מהיכולת של הפלינדרום לתקן מוטציות.
"מצאנו שכרומוזום Y יכול להחליף מידע גנטי עם עצמו בין הרצפים החוזרים ונשנים של שתי זרועות הפלינדרום, שמתקפלות כך שהרצפים ההפוכים מתיישרים", אמר פאל. "כאשר שני עותקים של אותו גן ממוקמים בתוך פלינדרומים, ועותק אחד נפגע ממוטציה, ניתן להציל את המוטציה על ידי החלפה גנטית עם עותק אחר. זה יכול לפצות על היעדר חילופי מידע גנטי של ה-Y עם הכרומוזומים האחרים".
צוות המחקר השיג את הרצפים המלאים של פלינדרומים על כרומוזומי מין של קופי אדם, גם בפעם הראשונה, מכיוון שקודם לכן היה קשה לרצף ולחקור אותם. הם גילו שפלינדרומים נמצאים בשפע וארוך במיוחד בכרומוזום Y של קוף, אך בדרך כלל הם משותפים רק בין מינים קרובים.
התקדמות במחקר הגנומי של קופי האדם
בשיתוף עם מייקל שץ וצוותו באוניברסיטת ג'ונס הופקינס, החוקרים חקרו גם את כרומוזומי המין של 129 גורילות ושימפנזות בודדים כדי להבין טוב יותר את השונות הגנטית בתוך כל מין ולחפש עדויות לברירה טבעית ולכוחות אבולוציוניים אחרים הפועלים עליהם.
"השגנו מידע חדש ומשמעותי מיחידי גורילות ושימפנזים שנחקרו בעבר על ידי התאמת קריאות רצף כרומוזומי המין שלהם לרצפי ההתייחסות החדשים שלנו", אמר זכרי ספייך, עוזר פרופסור לביולוגיה בפן סטייט ומחבר המאמר. "למרות שהגדלת גודל המדגם בעתיד תעזור מאוד לשפר את היכולת שלנו לזהות חתימות של כוחות אבולוציוניים שונים, זה יכול להיות מאתגר מבחינה אתית ולוגיסטית כשעובדים עם מינים בסכנת הכחדה, ולכן זה קריטי שנוכל להפיק את המרב הנתונים שיש לנו".
החוקרים בחנו מגוון גורמים שיכולים להסביר את השונות בכרומוזום Y בתוך גורילות ובתוך שימפנזים, וניתוח זה חשף סימנים נוספים של ברירה מטהרת על ה-Y. הדבר מאשר את תפקידה של סוג זה של ברירה טבעית על ה-Y, כפי שהיה התגלו בניתוחים הקודמים שלהם של גנים.
השלכות על לימודי עתיד ומאמצי שימור
"השילוב העוצמתי של טכניקות ביואינפורמטיות וניתוחים אבולוציוניים שבהם השתמשנו מאפשר לנו להסביר טוב יותר את התהליכים האבולוציוניים הפועלים על כרומוזומי המין אצל קרובי משפחתנו החיים הקרובים ביותר שלנו, קופי אדם," אמר כריסטיאן הובר, עוזר פרופסור לביולוגיה בפן סטייט ומחבר הספר הנייר. "בנוסף, הגנום הייחוס שיצרנו יהיו מכשיריים למחקרים עתידיים של אבולוציה של פרימטים ומחלות אנושיות."
למידע נוסף על מחקר זה, ראה תובנות אבולוציוניות שנחשפו על ידי רצפי כרומוזומים מלאים ראשונים מקופים גדולים.
בנוסף ל-Makova, Pál, Szpiech והובר, צוות המחקר ב-Penn State כולל את Kaivan Kamali, מדען חישובי במחלקות לביולוגיה ולביוכימיה וביולוגיה מולקולרית; טרוי לפוליס, סטודנט לתואר שני בביואינפורמטיקה וגנומיקה; פול מדבדב, פרופסור למדעי המחשב והנדסה ולביוכימיה וביולוגיה מולקולרית; Sweetalana, עוזרת מחקר במחלקה לביולוגיה; Huiqing Zeng, טכנולוג מחקר בביולוגיה; Xinru Zhang, סטודנט לתואר שני בביואינפורמטיקה וגנומיקה; רוברט האריס, עוזר פרופסור לביולוגיה, פרש כעת; ברברה מקגראת', פרופסור מחקר חבר לביולוגיה, פרשה כעת; ושרה קרייג, פרופסור מחקר לביולוגיה, כיום קצינת תוכנית ב- המכונים הלאומיים לבריאות. המחברים השותפים כללו גם את בוגרת פן סטייט מוניקה צ'צ'ובה, כיום פוסט-דוקטורט באוניברסיטת קליפורניה סנטה קרוז, ומליסה ווילסון, כיום פרופסור חבר באוניברסיטת אריזונה סטייט.
בנוסף ל-Makova, הצוות הובל בשיתוף מחברי המחקר המתכתבים אדם פיליפי, חוקר בכיר ב-NHGRI, ואוון אייכלר, פרופסור למדעי הגנום באוניברסיטת וושינגטון.
מימון מהמכונים הלאומיים לבריאות תמך במחקר זה.
