מדענים ממכון לה ג'ולה לאימונולוגיה LJI ואוניברסיטת קולומביה משתמשים בטכניקות הדמיה מתקדמות כדי לפתח טיפולים המונעים מנגיף החצבת להתמזג עם תאים אנושיים. המחקר שלהם, במיוחד על הנוגדן mAb 77, מראה הבטחה בחסימת הצעד הקריטי הזה של זיהום ויראלי, עם השלכות גם על וירוסים אחרים.
חוקרים חשפו בדיוק כיצד נוגדן מנטרל חוסם חצבת נגיף זיהום ומשתמשים בידע זה כדי לפתח חיסונים וטיפולים חדשים לעיכוב נגיף החצבת על ידי עצירת תהליך ההיתוך שלו עם תאים אנושיים.
באמצעות מיקרוסקופ קריו-אלקטרון, הם דמיינו כיצד נוגדן, mAb 77, מפריע להיתוך זה, ומציע תובנות שיכולות לחול גם על וירוסים קטלניים אחרים. המחקר מראה פוטנציאל ל-mAb 77 להיות חלק מקוקטייל טיפולי להגנה מפני חצבת או לטיפול בחצבת, במיוחד באוכלוסיות פגיעות.
מה קורה כאשר נגיף החצבת פוגש תא אנושי? המנגנון הוויראלי נפרש בדיוק בצורה הנכונה כדי לחשוף חלקי מפתח שנותנים לו להתמזג לתוך קרום התא המארח.
לאחר השלמת תהליך ההיתוך, התא המארח נעלם. זה שייך לוירוס עכשיו.
התקדמות בחקר חצבת ופיתוח חיסונים
מדענים במרכז לחדשנות חיסונים במכון לה ג'ולה לאימונולוגיה (LJI) פועלים לפיתוח חיסונים וטיפולים חדשים לחצבת שעוצרים את תהליך ההיתוך הזה. החוקרים רתמו לאחרונה טכניקת הדמיה הנקראת מיקרוסקופ קריו-אלקטרון כדי להראות – בפירוט חסר תקדים – כיצד נוגדן רב עוצמה יכול לנטרל את הנגיף לפני שהוא משלים את תהליך ההיתוך.
החוקרים תפסו את המבנה של נוגדן מנטרל חדש (כחול) הנקשר לגליקופרוטאין של חצבת (ירוק). נוגדן זה מעורר מנגנון נטרול ייחודי המוסבר באמצעות שילוב של מבחנים מבוססי תאים וביולוגיה מבנית. קרדיט: דוד זילה, LJI
"מה שמרגש במחקר הזה הוא שלכדנו תמונות של תהליך ההיתוך בפעולה", מסבירה פרופסור LJI, נשיאה ומנכ"לית אריקה אולמן ספיר, Ph.D., שהובילה את מַדָע למד עם מתאו פורטו, Ph.D., פרופסור לפתוגנזה מולקולרית ויראלית (ברפואת ילדים) ב- אוניברסיטת קולומביה. "סדרת התמונות היא כמו ספר הפוך שבו אנו רואים צילומים לאורך הדרך של החלבון ההיתוך מתגלגל, אבל אז אנו רואים את הנוגדן נועל אותו יחד לפני שהוא יכול להשלים את השלב האחרון בתהליך ההיתוך. אנחנו חושבים שנוגדנים אחרים נגד וירוסים אחרים יעשו את אותו הדבר, אבל לא צולמו כך בעבר".
אכן, עבודה זו עשויה להתגלות כחשובה מעבר לחצבת. נגיף החצבת הוא רק חבר אחד ממשפחת ה-paramyxovirus הגדולה יותר, הכוללת גם את נגיף הניפאה הקטלני. נגיף ניפאה ידוע כמי שהוא פחות מדבק אך גורם לשיעור תמותה גבוה בהרבה מחצבת.
"מה שאנו לומדים על תהליך ההיתוך יכול להיות רלוונטי מבחינה רפואית עבור ניפאה, נגיפי פארא-אינפלואנזה ווירוס הנדרה", אומר מחבר המחקר הראשון וחוקר הפוסט-דוקטורט של LJI Dawid Zyla, Ph.D. "כל אלה הם וירוסים עם פוטנציאל מגיפה."
הצורך הדחוף בטיפולי חצבת
חצבת היא מחלה מדבקת מאוד, הנישאת באוויר, שנוטה לפגוע בילדים בצורה הקשה ביותר. למרות מאמצי חיסונים נרחבים, הנגיף נותר איום בריאותי גדול. לפי ארגון הבריאות העולמי והמרכזים האמריקאים לבקרת מחלות, חצבת גרמה לכ-136,000 מקרי מוות ברחבי העולם בשנת 2022, עם התפרצויות אחרונות ביותר מתריסר מדינות בארה"ב. הקורבנות היו בעיקר ילדים מתחת לגיל חמש שלא חוסנו או לא חוסנו.
"חצבת גורמת ליותר מקרי מוות בילדות מכל מחלה אחרת הניתנת למניעה באמצעות חיסון, וזה גם אחד הנגיפים המדבקים ביותר הידועים", אומר ספיר.
לא רק ילדים צעירים נמצאים בסיכון, מסבירה זילה. "החיסון הנוכחי עובד היטב, אבל לא ניתן ליטול אותו על ידי אנשים בהריון או אנשים עם מערכת חיסון נפגעת", אומרת זילה.
מחקר סופר ראשון וחוקר פוסט-דוקטורט של LJI Dawid Zyla, Ph.D. קרדיט: מתיו אלנבוגן, מפיק קריאייטיב של LJI
חידושים בגישות לטיפול בחצבת
אין טיפול ספציפי לחצבת, ולכן החוקרים מחפשים נוגדנים לשימוש כטיפול חירום למניעת מחלות קשות.
כדי להבין טוב יותר כיצד נגיף החצבת מתמזג עם תאים, צוות LJI פנה לנוגדן בשם mAb 77. חוקרים מצאו ש-mAb 77 מכוון לגליקופרוטאין של היתוך חצבת, החלק של המנגנון הוויראלי שבו החצבת משתמשת כדי לחדור לתאים אנושיים באמצעות תהליך מיוחד הנקרא היתוך.
האם mAb 77 יכול לעבוד כנוגדן טיפולי נגד חצבת? כדי לגלות זאת, מדעני LJI חקרו בדיוק כיצד הנוגדן נלחם בנגיף.
תובנות מבניות לגבי עיכוב וירוסי חצבת
צוות ה-LJI היה צריך להנדס גרסה של הגליקופרוטאין של היתוך חצבת – חלק בלתי מזיק של הנגיף – יציב מספיק כדי לצלם במיקרוסקופ קריו-אלקטרון. לשם כך עבדה זילה בשיתוף פעולה הדוק עם מדענים במעבדתו של פורטו באוניברסיטת קולומביה.
הקבוצה של פורטו חשפה כמה מוטציות מוזרות בגרסה של חצבת שתקפו את מערכת העצבים המרכזית של אנשים. לגרסה שעברה מוטציה זו היו כמה נקודות תורפה במבנה הגליקופרוטאין שלו. כדי לפצות, הווירוס פיתח מוטציות מייצבות מיוחדות. "הנגיף צריך לעבור מוטציה כדי להיכנס למוח, אבל אז הוא צריך את המוטציות המייצבות האלה כדי לפצות", אומר פורטו.
הודות לתגליות אלה בקולומביה, היה ל-Zyla תוכנית שימושית להנדסת גליקופרוטאין היתוך עם אותן מוטציות מייצבות. ניתן היה לייצר את הגליקופרוטאין החדש הזה בהמוניו בתרבית תאים, והוא היה יציב מספיק לחקירות מבניות.
"השגנו תשואות טובות במיוחד עבור הגליקופרוטאין, מה שאיפשר לנו גם לבצע ביולוגיה מבנית ומחקרים ביוכימיים וביופיזיים", אומרת זילה.
לאחר מכן, החוקרים החלו לצלם תמונות בעזרת ליבת מיקרוסקופיה קריואלקטרון LJI. התמונות החדשות הראו את ההיתוך גליקופרוטאין יחד "במורכב" עם mAb 77.
החוקרים גילו ש-mAb 77 עוצר את הנגיף באמצע תהליך ההיתוך – כאשר היתוך גליקופרוטאין כבר בחלקו "קיפול" למבנה הנכון כדי להשלים את היתוך הממברנה. סוף סוף, החוקרים יכלו לראות בדיוק כיצד mAb 77 נועל חלקים של הגליקופרוטאין היתוך כדי למנוע זיהום ויראלי.
"זה היה מדהים לראות איך שלב הביניים הזה בתהליך ההיתוך נראה למעשה", אומר זילה.
כיוונים עתידיים במניעה וטיפול בחצבת
כעת, כשהם יודעים כיצד פועל mAb 77, החוקרים מקווים שניתן להשתמש בנוגדן כחלק מקוקטייל טיפולי כדי להגן על אנשים מפני חצבת או לטיפול באנשים עם זיהום פעיל בחצבת.
בניסוי המשך, החוקרים הראו כי mAb 77 סיפק הגנה משמעותית מפני חצבת במודלים של חולדות כותנה של זיהום בנגיף חצבת. חולדות כותנה שטופלו מראש ב-mAb 77 לפני חשיפה לנגיף חצבת לא הראו זיהום או סימני זיהום מופחתים ברקמת הריאות שלהם.
בהמשך, ספיר וזילה מעוניינות לחקור נוגדנים שונים נגד חצבת. "אנחנו רוצים להפסיק את ההיתוך בנקודות שונות בתהליך ולחקור הזדמנויות טיפוליות אחרות", אומרת זילה.
זילה גם מתכננת להמשיך לעבוד בשיתוף פעולה הדוק עם חוקרי חצבת מאוניברסיטת קולומביה. "השילוב של מומחיות בביולוגיה מבנית מ-LJI ומומחיות בביולוגיה של תאים ומומחיות וירולוגיה מקולומביה היה המפתח לדחיפת הפרויקט הזה קדימה", אומרת זילה.
מחברים נוספים של המחקר, "נוגדן מנטרל מונע מעבר לאחר היתוך של חלבון היתוך נגיף חצבת", כוללים את רוברטה דלה מארקה, ג'ל נימאייר, ג'יליאן זיפורסקי, קייל סטרנס, קמרון לידיל, אליזבת ב' סובוליק, הת'ר מ. קאלוויי, צ'יטרה. Hariharan, Weiwei Peng, Diptiben Parekh, Tara C. Marcink, Ruben Diaz Avalos, Branka Horvat, Cyrille Mathieu, Joost Snijder, Alexander L. Greninger, Kathryn M. Hastie, Stefan Niewiesk, and Anne Moscona.
מחקר זה נתמך על ידי ה המכונים הלאומיים לבריאות (NS105699, NS091263 ו-AI176833), מלגות פוסט-דוקטורט לניידות של קרן המדע הלאומית של שוויץ (P2EZP3_195680 ו-P500PB_210992), הביובנק של נגיף החצבת, מועצת המחקר ההולנדית NWO Gravitation 2013 Institute for Chemical Immunology, 40IC02, מוסד 400I. של מכון לה ג'ולה לאימונולוגיה (EOS).
