קשר מערכת חיסון לא ידוע קודם לכן נחשף – ממצאים עשויים להוביל לטיפולים חדשים בסרטן

מדענים של וייל קורנל גילו קשר מכריע בין שני מסלולים חיסוניים הכוללים IL-23 ו-CTLA-4, המשפיעים על ההבנה והטיפול במחלות מעי דלקתיות ומודיעים על אסטרטגיות אימונותרפיה בסרטן.

מדענים ב-Weill Cornell Medicine חשפו קשר שלא היה ידוע בעבר בין שני מסלולים מרכזיים המווסתים את מערכת החיסון ביונקים. תגלית זו משפרת משמעותית את ההבנה שלנו לגבי מחלות מעי דלקתיות כרוניות (IBD), קבוצה של הפרעות המשפיעות קשות על הבריאות ואיכות החיים של למעלה מ-2 מיליון אנשים בארצות הברית.

למערכת החיסון יש מסלולים רבים להגן על הגוף מפני זיהום, אך לפעמים תגובה חיסונית פעילה גורמת למחלות אוטואימוניות כולל IBD, פסוריאזיס, דלקת מפרקים שגרונית וטרשת נפוצה. Interleukin-23 (IL-23) הוא גורם חיסוני כזה שנלחם בזיהומים אך מעורב גם ברבות מהמחלות הדלקתיות הללו. עם זאת, לא היה ידוע מדוע IL-23 מועיל לפעמים, ובפעמים אחרות הופך לגורם למחלה כרונית.

במחקר, שפורסם ב-12 ביוני ב טֶבַע, הצוות מצא ש-IL-23 פועל על תאי לימפה מולדים מקבוצה 3 (ILC3s), משפחה של תאי חיסון המהווים קו הגנה ראשון ברקמות הריריות כמו המעיים והריאות. בתגובה, ILC3s מגבירים את הפעילות של CTLA-4, גורם רגולטורי מרכזי המונע מהמערכת החיסונית לתקוף את הגוף ומיקרוביוטה מועילה במעיים. אינטראקציה זו מאזנת באופן קריטי את ההשפעות הפרו-דלקתיות IL-23 לשמירה על בריאות המעיים, אך היא לקויה ב-IBD.

הממצאים מזהים ILC3s כקשר קריטי בין תגובה דלקתית חזקה המונעת על ידי IL-23 לבין נקודות ביקורת לוויסות חיסוני במעי. זה גם מספק רמזים כיצד לרתום את המסלול הזה כדי להילחם בסרטן ולהקל על תופעת לוואי חמורה של אימונותרפיה בסרטן.

"הופתענו לחשוף את הקשר הבלתי צפוי בין שני המסלולים החיסוניים העיקריים הללו השולטים בבריאות, חסינות ודלקת", אמר הסופר הבכיר ד"ר גרגורי זוננברג, הנרי ארל, פרופסור לרפואה למשפחה של ד"ר רוברטס, ראש תחום יסודות מחקר בחטיבה לגסטרואנטרולוגיה והפטולוגיה וחבר במכון ג'יל רוברטס למחקר במחלות מעי דלקתיות ב-Weill Cornell Medicine. "עד עכשיו רוב המחקר על CTLA-4 התמקד בתאי T, סוג אחר של תאי חיסון. על ידי גילוי שהוא מווסת באופן סלקטיבי על ILC3s על ידי IL-23, זה מדגים שעלינו לחשוב על מסלולים אלה בצורה רחבה יותר כדי לפתח טיפולים סלקטיביים יותר."

כאשר הדלקת אינה בשליטה

"IL-23 מספק בדרך כלל הגנה על רקמות במעיים, אבל משהו משתנה במחלות דלקתיות כרוניות שהופך את IL-23 למניע מרכזי של פתולוגיית רקמות, וזה מה שהחלטנו לחקור", אמר המחבר הראשי של המאמר, חוקר פוסט-דוקטורט, ד"ר. אניס אחמד.

החוקרים השתמשו בתא יחיד RNA רצף לחקר ההשפעות של IL-23 על סוגים שונים של תאי חיסון במעי הבריא. ניתוח זה גילה ש-IL-23 במעי הבריא מפעיל בצורה חזקה את מסלול CTLA-4 ב-ILC3s. לאחר מכן הם הראו שחסימת מסלול CTLA-4 באותם תאים הובילה לדלקת מעיים חמורה.

כדי לראות אם התוצאות שלהם חלות על בני אדם, החוקרים פנו ל-Jill Roberts Institute Live Cell Bank, הכולל דגימות לא מזוהות מאנשים עם IBD כמו גם אנשים בריאים. "המשאב הייחודי הזה אפשר לנו לאשר במהירות שהממצאים שלנו בעכברים היו רלוונטיים לחולי IBD", אמר ד"ר זוננברג.

לאחר מכן הם אימתו את הממצא הזה בחולים באמצעות שיתוף פעולה עם ד"ר רובין סוקולוב, פרופסור לרפואת ילדים קלינית וראש החטיבה לגסטרואנטרולוגיה ילדים, הפטולוגיה ותזונה במחלקה לרפואת ילדים ב-Weill Cornell Medicine ורופא גסטרו ילדים ב-NewYork-Presbyterian Children's Komomansky. בית חולים ומרכז לטיפול מתקדם במערכת העיכול.

עם ד"ר Sockolow, הם מצאו ראיות לכך שמסלול אימונולוגי חדש זה קיים במעי האדם הבריא והופך לפגום במעי הדלקתי של חולי IBD. "זה עשוי לספק הסבר חדש מדוע IL-23 הופך למניע של דלקת מעיים ב-IBD אנושי", אמר ד"ר סוקולוב.

השלכות על סרטן ואימונותרפיה נלווית

מחקר זה גם מצביע על כך שמסלול זה עשוי להיות רתום למלחמה בסרטן ועשוי להסביר מדוע אנשים המקבלים תרופות אימונותרפיות מסוימות חווים לעתים קרובות דלקת במעיים כתופעת לוואי. תרופות אימונותרפיות החוסמות CTLA-4 משמשות להורדת הבלמים ממערכת החיסון – מה שמאפשר לה להילחם בסרטן. תוצאות חדשות אלו מצביעות על כך שיש לשקול CTLA-4 על תאי ILC3 ולימפוציטים מולדים או דמויי לידה קשורים אחרים במלחמה בסרטן. יתרה מכך, הוא מציע שחסימת CTLA-4 ב-ILC3s עלולה להוביל לדלקת מעיים חמורה שעלולה לגרום לחולים להפסיק את הטיפול בסרטן.

יש צורך במחקר רב יותר לפני שניתן יהיה ליישם את הממצאים הללו על טיפולים חדשים. ד"ר אחמד אמר כי בסופו של דבר, ייתכן שניתן יהיה לפתח טיפולים ממוקדים יותר שיימנעו מ-ILC3s במעיים או יחסמו בו-זמנית IL-23. "בעתיד, אולי נוכל למצוא דרכים לחסום באופן סלקטיבי CTLA-4 או IL-23 בתאי חיסון ספציפיים", אמר. "אם נוכל לנהל את זה, זה יכול להוביל לפריצת דרך במלחמה בסרטן תוך הגנה על המעי מפני דלקת."

לממצאים יכולים להיות גם יישומים ארוכי טווח בפיתוח טיפולים חדשים למגוון של מחלות אוטואימוניות הידועים כמתווך על ידי IL-23. תרופות המכוונות ל-IL-23 כבר קיימות, ובאופן פוטנציאלי נוכל ליצור טיפולים מהדור הבא שלא חוסמים לחלוטין את IL-23 מכיוון שהוא עדיין נחוץ כדי להילחם בזיהום, אך במקום זאת לשלוט במנגנונים הבסיסיים של מחלות דלקתיות כרוניות המונעות על ידי IL-23 , אמר ד"ר זוננברג.