תעלומת המוטציה נפתרה: מדוע טיפולים בסרטן ריאות נכשלים לעתים קרובות אצל לא מעשנים

חוקרים גילו את הסיבה לכך שטיפול ממוקד בסרטן ריאות של תאים לא קטנים לא מצליח לחלק מהחולים, במיוחד אלה שמעולם לא עישנו.

המחקר מראה שתאי סרטן ריאות עם שתי מוטציות גנטיות מסוימות נוטים יותר להכפיל את הגנום שלהם, מה שעוזר להם לעמוד בטיפול ולפתח עמידות אליו. המחקר נערך על ידי חוקרים מ-UCL, מכון פרנסיס קריק ואסטרהזנקה, המחקר מתפרסם היום (13 ביוני) בכתב העת תקשורת טבע.

אפידמיולוגיה וגורמים גנטיים של NSCLC

בבריטניה, סרטן הריאות הוא סוג הסרטן השלישי בשכיחותו והגורם המוביל למוות מסרטן. בסביבות 85% מהחולים עם סרטן ריאות יש סרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC), וזה הסוג הנפוץ ביותר שנמצא בחולים שמעולם לא עישנו. בהתחשב בנפרד, סרטן ריאות 'מעולם לא עישנת' הוא הגורם החמישי בשכיחותו למוות מסרטן בעולם.

המוטציה הגנטית הנפוצה ביותר שנמצאת ב-NSCLC היא בגן קולטן גורם הגדילה האפידרמיס (EGFR), המאפשר לתאים סרטניים לצמוח מהר יותר. זה נמצא בכ-10-15% ממקרי NSCLC בבריטניה, במיוחד בחולים שמעולם לא עישנו.

אתגרים של טיפולים נוכחיים

שיעורי ההישרדות משתנים בהתאם למידת התקדמות הסרטן, כאשר רק כשליש מהחולים עם NSCLC שלב IV ומוטציית EGFR שורדים עד שלוש שנים.

טיפולי סרטן ריאות המכוונים למוטציה זו, הידועים כמעכבי EGFR, זמינים כבר למעלה מ-15 שנים. עם זאת, בעוד שחלק מהחולים רואים את הגידולים הסרטניים שלהם מתכווצים עם מעכבי EGFR, חולים אחרים, במיוחד אלו עם מוטציה נוספת בגן p53 (המשחק תפקיד בדיכוי הגידול), לא מגיבים וחוות שיעורי הישרדות גרועים בהרבה. אבל מדענים וקלינאים לא הצליחו עד כה להסביר מדוע זה המצב.

תובנות ממחקר חדש

כדי למצוא את התשובה, החוקרים ניתחו מחדש נתונים מניסויים של מעכב ה-EGFR החדש ביותר, Osimertinib, שפותח על ידי AstraZeneca. הם בחנו סריקות בסיס וסריקות מעקב ראשונות שנלקחו מספר חודשים לטיפול בחולים עם EGFR בלבד או עם מוטציות EGFR ו-p53.

הצוות השווה כל גידול בסריקות, הרבה יותר ממה שנמדד בניסוי המקורי. הם גילו שעבור חולים עם מוטציות EGFR בלבד, כל הגידולים קטנו בתגובה לטיפול. אבל עבור חולים עם שתי המוטציות, בעוד שחלק מהגידולים הצטמצמו, אחרים גדלו, מה שסיפק עדות לעמידות מהירה לתרופות. דפוס תגובה זה, כאשר חלק מהאזורים בסרטן, אך לא כולם, מתכווצים בתגובה לטיפול תרופתי בחולה בודד, מכונה 'תגובה מעורבת' ומהווה אתגר עבור אונקולוגים המטפלים בחולי סרטן.

ממצאי מחקר והשלכות עתידיות

כדי לחקור מדוע גידולים מסוימים בחולים אלה עשויים להיות מועדים יותר לעמידות לתרופות, לאחר מכן, הצוות חקר מודל עכבר עם מוטציה EGFR ו-p53 כאחד. הם גילו שבתוך גידולים עמידים בעכברים אלה, הרבה יותר תאים סרטניים הכפילו את הגנום שלהם, והעניקו להם עותקים נוספים של כל הכרומוזומים שלהם.

לאחר מכן החוקרים טיפלו בתאי סרטן ריאות במעבדה, חלקם עם מוטציית EGFR בודדת וחלקם עם שתי המוטציות, עם מעכב EGFR. הם גילו שבתוך חמישה שבועות מהחשיפה לתרופה, אחוז גבוה יותר משמעותית של תאים עם מוטציה כפולה וגם גנום כפול התרבו לתאים עמידים לתרופות חדשות.

לקראת כלי אבחון טובים יותר

פרופסור צ'ארלס סוונטון, ממכון הסרטן UCL וממכון פרנסיס קריק, אמר: "הראינו מדוע יש מוטציית p53 קשורה להישרדות גרועה יותר בחולים עם סרטן ריאות שאינו קשור לעישון, שהוא השילוב של מוטציות EGFR ו-p53 המאפשר הכפלת הגנום. זה מגביר את הסיכון לתאים עמידים לתרופות להתפתח באמצעות אי יציבות כרומוזומלית".

חולי סרטן ריאות של תאים לא קטנים כבר נבדקו למוטציות EGFR ו-p53, אך אין כיום בדיקה סטנדרטית לגילוי נוכחות של הכפלה של הגנום כולו. החוקרים כבר מחפשים לפתח מבחן אבחון לשימוש קליני.

יישומים קליניים ומחקר עתידי

ד"ר קריספין היילי, ממכון הסרטן של UCL ואונקולוג קליני יועץ ב-UCLH, אמר: "ברגע שנוכל לזהות חולים עם מוטציות EGFR ו-p53, שהגידולים שלהם מציגים הכפלה של הגנום כולו, אז נוכל לטפל בחולים האלה בצורה סלקטיבית יותר. משמעות הדבר עשויה להיות מעקב אינטנסיבי יותר, טיפולי הקרנות מוקדמים או אבלציה למיקוד גידולים עמידים, או שימוש מוקדם בשילובים של מעכבי EGFR, כגון Osimertinib, עם תרופות אחרות כולל כימותרפיה.

עבודה זו נתמכה על ידי מכון פרנסיס קריק, המקבל את מימון הליבה שלו ממחקר הסרטן בבריטניה, המועצה למחקר רפואי בבריטניה ו-Wellcome.