אלגוריתם SPARROW מייעל את גילוי התרופות על ידי בחירה יעילה של מועמדים מולקולריים המאזנים בין עלות ויתרונות פוטנציאליים, תוך שימוש בלמידת מכונה כדי להעריך משתנים רבים ולשפר החלטות סינתזה. קרדיט: twoday.co.il.com
חוקרים ב MIT פיתחו את SPARROW, אלגוריתם פורץ דרך שנועד לייעל את תהליך גילוי התרופות על ידי אופטימיזציה של בחירה מולקולרית לסינתזה על סמך חיזוי עלות ונכסים.
המסגרת, שהודגמה באמצעות שלושה מקרי מקרים בעולם האמיתי, משלבת ביעילות מגוון רחב של מולקולות קלט ומחשבת את תוכניות הסינתזה החסכוניות ביותר, שעלולות לחולל מהפכה בגילוי תרופות ותחומים אחרים הקשורים לכימיה.
מהפכה בגילוי תרופות עם AI
השימוש בבינה מלאכותית כדי לייעל את גילוי התרופות מתפוצץ. חוקרים פורסים מודלים של לימוד מכונה כדי לעזור להם לזהות מולקולות, בין מיליארדי אפשרויות, שעשויות להיות בעלות התכונות שהם מבקשים לפתח תרופות חדשות.
אבל יש כל כך הרבה משתנים שצריך לקחת בחשבון – ממחיר החומרים ועד הסיכון שמשהו ישתבש – שאפילו כאשר מדענים משתמשים בבינה מלאכותית, שקלול העלויות של סינתזה של המועמדים הטובים ביותר אינה משימה קלה.
שלל האתגרים הכרוכים בזיהוי המולקולות הטובות והחסכוניות ביותר לבדיקה הן אחת הסיבות לכך שלוקח כל כך הרבה זמן לפתח תרופות חדשות, כמו גם מניע מרכזי של מחירי תרופות מרשם גבוהות.
כדי לעזור למדענים לעשות בחירות מודעת לעלות, חוקרי MIT פיתחו מסגרת אלגוריתמית לזיהוי אוטומטי של מועמדים מולקולריים אופטימליים, מה שממזער את העלות הסינתטית תוך מקסום הסבירות שלמועמדים יהיו מאפיינים רצויים. האלגוריתם מזהה גם את החומרים ואת השלבים הניסויים הדרושים לסינתזה של מולקולות אלו.
אלגוריתם SPARROW מזהה אוטומטית את המולקולות הטובות ביותר לבדיקה כתרופות חדשות פוטנציאליות, בהתחשב במספר העצום של גורמים המשפיעים על כל בחירה.
SPARROW: פתרון מקיף
המסגרת הכמותית שלהם, המכונה Synthesis Planning and Rewards Based Route Optimization Workflow (SPARROW), לוקחת בחשבון את העלויות של סינתזה של אצווה של מולקולות בבת אחת, מכיוון שלעתים קרובות ניתן להפיק מספר מועמדים מכמה מאותן תרכובות כימיות.
יתרה מכך, גישה מאוחדת זו לוכדת מידע מרכזי על עיצוב מולקולרי, חיזוי נכסים ותכנון סינתזה ממאגרים מקוונים ומכלי AI בשימוש נרחב.
מעבר לסיוע לחברות תרופות לגלות תרופות חדשות בצורה יעילה יותר, SPARROW יכול לשמש ביישומים כמו המצאת כימיקלים חקלאיים חדשים או גילוי חומרים מיוחדים לאלקטרוניקה אורגנית.
האמנות והמדע של בחירת תרכובות
"הבחירה בתרכובות היא מאוד אומנות כרגע – ולפעמים זו אמנות מאוד מוצלחת. אבל מכיוון שיש לנו את כל המודלים האחרים וכלי החיזוי האלה שנותנים לנו מידע על האופן שבו מולקולות עשויות לפעול וכיצד הן עשויות להיות מסונתזות, אנחנו יכולים וצריכים להשתמש במידע הזה כדי להנחות את ההחלטות שאנחנו מקבלים", אומר קונור קולי, הכיתה של 1957 עוזר פרופסור לפיתוח קריירה במחלקות MIT להנדסה כימית והנדסת חשמל ומדעי המחשב, ומחבר בכיר של מאמר על SPARROW.
אל קולי מצטרפת בעיתון הסופרת הראשית ג'נה פרומר SM '24. המחקר פורסם ב-17 ביוני ב מדע חישובי הטבע.
איזון עלויות ויתרונות בסינתזה
במובן מסוים, האם מדען צריך לסנתז ולבדוק מולקולה מסוימת מסתכם בשאלה של עלות סינתטית מול ערך הניסוי. עם זאת, קביעת עלות או ערך הן בעיות קשות בפני עצמן.
לדוגמה, ניסוי עשוי לדרוש חומרים יקרים או שיש לו סיכון גבוה לכישלון. בצד הערכי, אפשר לשקול כמה שימושי יהיה לדעת את המאפיינים של מולקולה זו או האם תחזיות אלו נושאות רמה גבוהה של אי ודאות.
במקביל, חברות התרופות משתמשות יותר ויותר בסינתזה אצווה כדי לשפר את היעילות. במקום לבדוק מולקולות אחת בכל פעם, הם משתמשים בשילובים של אבני בניין כימיות כדי לבדוק מספר מועמדים בו-זמנית. עם זאת, פירוש הדבר שהתגובות הכימיות חייבות לדרוש את אותם תנאי ניסוי. זה הופך את הערכת העלות והערך לעוד יותר מאתגרת.
טכניקות אופטימיזציה מתקדמות
SPARROW מתמודדת עם אתגר זה על ידי התחשבות בתרכובות הביניים המשותפות המעורבות בסינתזה של מולקולות ושילוב מידע זה בתפקוד העלות מול הערך שלו.
"כשאתה חושב על משחק האופטימיזציה הזה של עיצוב אצווה של מולקולות, העלות של הוספת מבנה חדש תלויה במולקולות שכבר בחרת", אומר קולי.
המסגרת בוחנת גם דברים כמו עלויות חומרי מוצא, מספר התגובות הכרוכות בכל מסלול סינתטי, והסבירות שתגובות אלו יצליחו בניסיון הראשון.
שיפור עיצוב מולקולרי באמצעות SPARROW
כדי להשתמש ב-SPARROW, מדען מספק קבוצה של תרכובות מולקולריות שהם חושבים לבדוק והגדרה של התכונות שהם מקווים למצוא.
משם, SPARROW אוספת מידע על המולקולות והמסלולים הסינתטיים שלהן ולאחר מכן שוקלת את הערך של כל אחת מהן מול העלות של סינתזה של אצווה של מועמדים. הוא בוחר אוטומטית את תת-קבוצת המועמדים הטובה ביותר העומדת בקריטריונים של המשתמש ומוצא את המסלולים הסינתטיים החסכוניים ביותר עבור אותם תרכובות.
"הוא עושה את כל האופטימיזציה הזו בשלב אחד, כך שהוא באמת יכול ללכוד את כל היעדים המתחרים האלה בו זמנית", אומר פרומר.
צדדיות ויישום של SPARROW
SPARROW הוא ייחודי מכיוון שהוא יכול לשלב מבנים מולקולריים שתוכננו ביד על ידי בני אדם, כאלה שקיימים בקטלוגים וירטואליים, או מולקולות שטרם נראו, שהומצאו על ידי מודלים של בינה מלאכותית.
"יש לנו את כל המקורות השונים האלה של רעיונות. חלק מהמשיכה של SPARROW היא שאתה יכול לקחת את כל הרעיונות האלה ולשים אותם במגרש שווה", מוסיף קולי.
החוקרים העריכו את SPARROW על ידי יישומו בשלושה מחקרי מקרה. מקרי המקרה, המבוססים על בעיות בעולם האמיתי עמן מתמודדים כימאים, נועדו לבדוק את יכולתה של SPARROW למצוא תוכניות סינתזה חסכוניות תוך עבודה עם מגוון רחב של מולקולות קלט.
הם גילו ש-SPARROW תפס ביעילות את העלויות השוליות של סינתזה אצווה וזיהה שלבי ניסוי נפוצים וכימיקלים ביניים. בנוסף, זה יכול להתרחב כדי לטפל במאות מועמדים מולקולריים פוטנציאליים.
"בקהילת לימוד מכונה לכימיה, יש כל כך הרבה מודלים שעובדים היטב עבור רטרו-סינתזה או חיזוי מאפיינים מולקולריים, למשל, אבל איך בעצם אנחנו משתמשים בהם? המסגרת שלנו שואפת להביא את הערך של עבודה קודמת זו. על ידי יצירת SPARROW, אנו מקווים שנוכל להנחות חוקרים אחרים לחשוב על בחירה מופחתת של תרכובות באמצעות פונקציות עלות ושירות משלהם", אומר פרומר.
כיוונים והשפעה עתידית
בעתיד, החוקרים רוצים לשלב מורכבות נוספת ב-SPARROW. לדוגמה, הם רוצים לאפשר לאלגוריתם לשקול שהערך של בדיקת תרכובת אחת לא תמיד יהיה קבוע. הם גם רוצים לכלול יותר אלמנטים של כימיה מקבילה בפונקציה שלה עלות מול ערך.
"העבודה של פרומר וקולי מיישרת טוב יותר את קבלת ההחלטות האלגוריתמית למציאות המעשית של סינתזה כימית. כאשר נעשה שימוש באלגוריתמים קיימים של עיצוב חישובי, העבודה של קביעת הדרך הטובה ביותר לסנתז את מערך העיצובים נותרת לכימאי הרפואי, וכתוצאה מכך בחירות פחות אופטימליות ועבודה נוספת עבור הכימאי הרפואי", אומר פטריק ריילי, סגן נשיא בכיר של בינה מלאכותית ב-Relay Therapeutics, שלא היה מעורב במחקר זה. "מאמר זה מראה דרך עקרונית לכלול שיקול של סינתזה משותפת, שאני מצפה שתגרום לעיצובים אלגוריתמיים איכותיים יותר ומקובלים יותר."
"זיהוי התרכובות לסנתז באופן שמאזן בקפידה זמן, עלות ופוטנציאל להתקדמות לעבר יעדים תוך מתן מידע חדש ושימושי היא אחת המשימות המאתגרות ביותר עבור צוותי גילוי תרופות. גישת SPARROW של פרומר וקולי עושה זאת בצורה יעילה ואוטומטית, מספקת כלי שימושי לצוותי כימיה רפואית אנושית ולוקחת צעדים חשובים לקראת גישות אוטונומיות לחלוטין לגילוי תרופות", מוסיף ג'ון צ'ודרה, כימאי חישובי ב-Memorial Sloan Kettering Cancer. מרכז, שלא היה מעורב בעבודה זו.
מחקר זה נתמך, בחלקו, על ידי DARPA תוכנית גילוי מולקולרי מואץ, המשרד לחקר הצי והקרן הלאומית למדע.
